雙胍類藥物

雙胍類口服抗糖尿病藥物：主要有苯乙雙胍（降糖靈、DBI）、二甲雙胍（鹽酸二甲雙胍、迪化糖錠、美迪康、格華止、降糖片）和丁雙胍。臨床上使用最多的是二甲雙胍,單藥使用可降低糖化血紅蛋白達1%~1.5%。由於苯乙雙胍和丁雙胍的副作用，臨床上基本不用。

基本介紹

• 藥品名稱：雙胍類藥物
• 主要適用症：糖尿病
• 分類：苯乙雙胍、二甲雙胍、丁雙胍

適應症

新確診的糖尿病患者應當在生活方式干預的同時套用二甲雙胍。二甲雙胍除了具有良好的降糖作用外，其最大的優勢在於降低T2DM患者心血管併發症。雙胍類藥物主要適用於下列情況：

①肥胖T2DM患者經飲食和運動治療後，血糖控制不佳者，可作為首選藥物；

②非肥胖T2DM患者與磺脲類或α-葡萄糖苷酶抑制劑合用可增強降糖效果；

③接受胰島素治療的糖尿病患者（包括TDM、T2DM和一些特殊類型的糖尿病），血糖波動大或胰島素用量大，有IR者可合用雙胍類藥物；

④可用於治療肥胖的非糖尿病患者及多囊卵巢綜合徵患者；

⑤IGT或IFG者，使用雙胍類藥物可防止和延緩其發展為糖尿病，已被糖尿病預防項目研究證實；

⑥青少年T2DM，尤其是肥胖和超重者。

成分

二甲雙胍和相關藥物苯甲雙胍（後者在大多數國家由於乳酸酸中毒的副作用而從糖尿病浴療中撤出）均來自山羊豆鹼（galegine，山羊豆植物的天然產物）。山羊豆鹼有降低血糖的效果，但是毒性太大；之後，大約同一時間，兩種山羊豆鹼的合成衍生物——二甲雙和苯甲雙肌被合成並完成了測試，於1950年左右開始投入臨床套用。臨床實踐中二甲雙胍是唯一可用的雙胍類降糖藥。化學結構上，山羊豆鹼是胍的異戊二烯基衍生物，而二甲雙胍和苯甲雙胍是含有兩個耦合的胍分子並帶有其他取代基的雙胍。

雙胍類藥物

禁忌

中度和嚴重腎衰竭或腎功能不全

可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化，例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發作的心肌梗死、休克）

嚴重感染和外傷，外科大手術，臨床有低血壓和缺氧等

已知對相關藥物過敏

急性或慢性代謝性酸中毒

酗酒者

接受血管內注射碘化造影劑者，應暫時停用

維生素B12、葉酸缺乏未糾正者

不良反應

本類藥除有食慾下降、噁心、腹部不適及腹瀉等不良反應外，尚有乳酸性酸血症、酮血症等嚴重不良反應。其中二甲雙胍所產生的不良反應最小，而其他雙胍類藥物產生嚴重不良反應的機率大於二甲雙胍。

藥理作用

雙胍類藥物的主要作用機制是抑制肝糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性、增加對葡萄糖的攝取和利用。其詳細機制如下：由於其非同尋常的親水性，二甲雙胍無法被動擴散通過細胞膜，必須依靠有機陽離子轉運蛋白（OCT）家族的成員攝入肝細胞。旦進入肝細胞，二甲雙肌就會線上粒體基質中積聚。這種攝取可能是由於帶電的線粒體的膜電位驅動帶正電荷的分子。一般認為，線粒體呼吸鏈的複合物I是二甲雙胍的關鍵靶標。儘管有可能涉及藥物的金屬結合特性，但確切了解二甲雙胍如何抑制複合物I尚不清楚。已經顯示，線粒體基質的升高的pH將二甲雙胍轉化為對銅離子具有高親和力的去質子化形式。這些銅絡合物可能會干擾呼吸鏈的敏感氧化還原反應。二甲雙胍對複合物I抑制的結果是ATP產量下降，同時伴隨著ADP和AMP水平的升高。這種改變的細胞能量電荷由細胞的主要能量感測器AMP激活的蛋白激酶（AMPK）檢測到。

雙胍類藥物

（1）依賴AMPK的機制：AMPK是細胞能量體內平衡的主要調節，其由ADP或AMP分子上的位點其調節y亞基結合而活化。這使細胞能夠通過將其從消耗ATP的合成代謝狀態轉換為產生ATP的分解代謝狀態來回響能量下降狀態。AMPK通過直接或通過SIRT1阻止CREB-CBP-CRTC2複合物的形成來抑制糖異生基因的轉錄。此外，AMPK通過ACC，ChREBP和SREBP磷酸化抑制脂肪生成，從而有助於改善胰島素敏感性。

（2）獨立於AMPK的機制：細胞能量狀態的降低可以直接抑制糖異生通量。另外，增加的AMP對腺苷酸環化酶具有抑制作用，導致cAMP產生減少。反過來，這會降低PKA及其下游目標（包括CREB）的活性。二甲雙也抑制mGPD。這防止了甘油促進糖異生，並增加了細胞溶質的氧化還原狀態，這反過來使乳酸向丙酮酸的轉化不利，從而限制了將乳酸用作糖異生底物。

此外，二甲雙胍的作用機制還有抑制食慾，減少腸道糖的吸收。總結其作用機制：從程度上看，二甲雙胍對脂肪分解的作用比較弱，對肌肉攝取葡萄糖的作用也比較弱，它最主要的作用還是抑制肝糖原輸出，從而降低空腹血糖。

藥代動力學

國內常用的有二甲雙胍（metformin，甲福明）、苯乙雙胍（phenformin，苯乙福明）。二甲雙胍半衰期約1.5小時，在體內不與蛋白結合，大部分原形從尿中排出。苯乙雙胍半衰期約3小時，約1/3以原形從尿排出，作用維持4~6小時。

二甲雙胍是一種異常親水的藥物，在生理條件下大多以帶正點的質子化形式存在，這些理化性質使其不可能快速地被動擴散穿過細胞膜，二甲雙胍運輸入細胞涉及通過溶質載體有機轉運蛋白的主動攝取過程。

二甲雙胍的腸道吸收主要由質膜單胺轉運蛋白（plasma membrane monoamine，PMAT）和有機陽離子轉運蛋白3（organic cation transporters，OCT3）介導。肝攝取二甲雙胍的主要轉運蛋白是OCT1，也可能是OCT3。由於二甲雙不會在肝臟或膽汁排泄物中發生相關的生物轉化，二甲雙胍的清除取決於其在腎臟中的清除，在腎臟中，二甲雙胍被OCT2吸收到腎上皮細胞中基因表達在基底外側膜上，並通過多藥物有毒化合物排出家族轉運蛋白1和2排入尿液。

已知二甲雙胍的腸道吸收、肝臟吸收和尿液排泄的主要蛋白。