長春西汀為白色晶狀粉末，無臭無味。溶於氯仿或96%乙醇，幾不溶於水。熔點147-153℃(分解)。[α]D20+114°(C=1，吡啶)。UV最大吸收(96%乙醇)：229，275，315nm(ε28200，12000，7100)。急性毒性LD50小鼠，大鼠(mg/kg)：534，503口服；240，133.8腹腔注射；58.7，42.6靜脈注射。臨床上改善腦梗塞後遺症、腦出血後遺症、腦動脈硬化症等誘發的各種症狀。
基本介紹
- 中文名：長春西汀
- 外文名：Vinpocetine
- CAS號：42971-09-5
- 分子量：350.45400
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,計算化學數據,合成方法,用途,藥典標準,主要活性成分,性狀,熔點,比旋度,鑑別,檢查,含量測定,藥理作用,毒理研究,重複給藥,生殖毒性,藥代動力學,藥性與套用,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦、老人及哺乳期婦女用藥,孕婦,哺乳期婦女,老年用藥,藥物相互作用,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：長春西汀
中文別名：長春西丁;(3Α,16Α)-象牙烯寧-14-羧酸乙酯;
英文名稱：Vinpocetine
英文別名：Eburnamenine-14-carboxylic acid ethyl ester;(3α,16α)-Eburnamenine-14-carboxylic acid ethyl ester;
CAS號：42971-09-5
MDL號：MFCD00211233
EINECS號：256-028-0
RTECS號：JW4792000
PubChem號：24278182
分子式：C22H26N2O2
結構式：
分子量：350.45400
精確質量：350.19900
PSA：34.47000
LogP：4.08620
物化性質
外觀與性狀：白色結晶固體
密度：1.28 g/cm3
熔點：147-153ºC dec
沸點：419.5ºC at 760 mmHg
閃點：207.5ºC
穩定性：Stable at normal temperatures and pressures.
儲存條件：Keep tightly closed.
安全信息
海關編碼：2933990090
WGK Germany：3
危險類別碼：R22
安全說明：S36
RTECS號：JW4792000
危險品標誌：Xn
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:4.1
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:3
4.可旋轉化學鍵數量:4
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積34.5
7.重原子數量:26
8.表面電荷:0
9.複雜度:617
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:2
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
長春西汀可以從夾竹桃科植物小長春花(Vinca minor)中提取到的(+)-長春胺(Vincamine)為原料，經脫水為阿撲文卡明(Apovincamine),再水解得其酸(Apovincaminic acid).該酸(1.0g,0.003mol)和0.17g氫氧化鉀溶於80ml乾燥乙醇,加入溴乙烷(0.4g,0.0036mol),回流3h。反應完畢後，冷卻，蒸發至乾。剩餘物溶於500ml2%的硫酸，並調PH值至8。用二氯甲烷提取，碳酸鉀乾燥，蒸發去絕大部分的二氯甲烷後，加入乙醇。在0℃放置過夜，過濾收集析出的結晶，用冷乙醇洗，乾燥，得0.66g長春西汀。
也可從夾竹桃科植物柳葉小甘草的葉或長春花種子提取到的(-)-水甘草鹼為原料，經多步合成製得。全合成法是以色胺為原料，經如下反應得到。
用途
從夾竹桃科植物提取的一種生物鹼，為長春胺(Vincamine)的衍生物。選擇性地抑制腦血管平滑肌鈣離子依賴性磷酸二酯酶，使犮犌犕犘增加，腦血管擴張，繼而增加腦血流量，改善腦循環，但對心臟血管和血壓影響不大。起效快，耐受性好，不良反應小。用於頭昏、頭痛、記憶障礙、行動障礙、失語症、高血壓性腦病等，還用於大腦血液循環障礙而引起的精神性或神經性症狀。
藥典標準
主要活性成分
乙基阿朴長春胺-22-醋酸酯，按乾燥品計算，含C22H26N2O2，不得少於98.5%。
性狀
白色或淡黃色結晶性粉末；無臭、無味。
本品在氯仿、冰醋酸中易溶，在丙酮、醋酸乙酯、二甲替甲醯胺中略溶，在甲醇、乙醇、乙醚中微溶，在水中不溶。
熔點
本品的熔點（中國藥典1990年版二部附錄15頁）為149-153℃。
比旋度
取本品，精密稱定，加二甲替甲醯胺製成每1ml中含10mg的溶液，依法測定（中國藥典1990年版二部附錄17頁），按乾燥品計算，比旋度應為+127至+134°。
鑑別
（1）取本品約0.5mg，加1%硫酸鈰銨的磷酸溶液2-3滴，即顯墨綠色。
（2）取本品，加甲醇製成每1ml含10μg的溶液，照分光光度法（中國藥典1990年版二部附錄24頁）測定，在229nm、274nm與314nm的波長處有最大吸收，在274nm波長處的吸收度約為0.34。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致.
檢查
溶液的澄清度 取1g，加氯仿10ml，溶液應澄清。
硫酸鹽 取本品1g，加水50ml煮沸，冷至室溫，濾過；分取濾液25ml，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄48頁），與標準硫酸鉀溶液1.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。
有關物質 照高效液相色譜法（中國藥典1990年版二部附錄34頁）測定。
系統適用性試驗 用5μ十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；醋酸胺（0.2mol/L）-乙腈（30∶70）為流動相；檢測波長為280nm。理論板數按長春西汀峰計算應不低於3500。長春西汀峰與雜質峰的分離度應符合要求。
供試品溶液的製備 取本品，加流動相製成每1ml中含0.125mg的溶液，即得。
對照品溶液的製備 精密量取供試品溶液1ml，加流動相稀釋至100ml搖勻，即得。
測定法 分別精密量取20μl對照品及供試品溶液注入液相色譜儀，以外標法定量。其中阿朴長春胺不得大於1.1%，長春胺乙酯不得大於0.5%，其有關物質的總量不得大於1.7%（tR1為長春胺乙酯，tR2為阿朴長春胺）。
乾燥失重 取本品，在105℃乾燥4小時，減失重量不得過0.5%。（中國藥典1990年版二部附錄55頁）
熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄56頁），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄51頁第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
砷鹽 取無水碳酸鈉1g，鋪於坩堝底部與四周，再取1g，置無水碳酸鈉上，用少量水濕潤，乾燥後，先用小火灼燒使碳化，再在600℃灼燒使完全灰化，放冷，加鹽酸5ml與水23ml使溶解，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄53頁第一法）含砷量不得過百萬分之二。
含量測定
取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸25ml溶解，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍綠色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的高氯酸液（0.1mol/L）相當於35.05mg的C22H26N2O2。
藥理作用
長春西汀為半合成長春胺衍生物。作用與長春胺相似，對腦血管有較高的選擇性擴張作用。藥理作用如下：
①抑制鈣依賴性磷酸二酯酶活性，使鬆弛血管平滑肌的cAMP含量增加，從而鬆弛血管平滑肌，使腦血流量增加。
②增強紅細胞變形能力，降低血液黏度，抑制血小板聚集，從而改善血液流動性和微循環。
③促進腦組織攝取葡萄糖，促進腦內單胺的代謝轉化。
④在腦缺血時可抑制腦內乳酸增加，使ATP含量增加，抑制腦內過氧化脂質的產生，延遲腦缺血痙攣發生時間，故有改善腦代謝、保護腦功能作用。
毒理研究
重複給藥
大鼠連續5周分別經口給予長春西汀5、25、125、625mg/kg，兩組高劑量組動物體重的增長受到抑制，動物攝水量增加，肝臟和腎臟重量增加，腎上腺皮質囊狀帶中微小脂質滴增多；在625mg/kg組，出現了可能由於長春西汀代謝物所致的尿、糞便顏色變黑，甲狀腺和腎上腺重量增加，甲狀腺濾泡上皮肥大等。以上變化在停藥後恢復。本試驗的無毒性劑量為25mg/kg，大鼠連續26周每日經口給予本品5、20、80mg/kg,大劑量組動物出現了一過性體重增長的抑制和肝臟重量的增加，在雄性大鼠中還出現了腎小管上皮輕度腫大和變性，但血液生化學指標未見異常改變。犬連續6個月每日經口給予本品5、25mg/kg，未見動物死亡，血液生化學檢查、組織學檢查未見異常改變。
生殖毒性
大鼠妊娠前和妊娠後經口給予長春西汀25～125mg/kg/日，未見到雌性大鼠生育力和胎仔發育出現異常，但高劑量組的動物出現體重增長的抑制，肝臟、腎臟及腎上腺重量的增加。大鼠致畸敏感期經口給予長春西汀5、25、125mg/kg/日，大劑量組出現胎仔死亡增加和發育抑制；家兔致畸敏感期經口給予長春西汀1、5、25、125mg/kg/日，5mg/kg/日劑量以上給藥組動物出現流產。兩種動物的活仔皆無異常。也未見致畸作用。大鼠試驗結果提示，長春西汀可通過乳汁分泌。
藥代動力學
長春西汀的脂溶性很高，易被組織吸收，分布廣泛，可以通過血腦屏障，主要在肝臟代謝為阿朴長春胺酸，由腎臟排出。
藥性與套用
長春西汀又稱長春乙酯、康維腦、卡蘭、阿普長春胺酸乙酯，是從小蔓長春花中提取的一種天然藥物，屬吲哚類生物鹼。現已人工合成。其藥理作用：增加腦血流量，通過抑制Ca2+依賴性磷酸二酯酶活性，增加環磷鳥苷的作用，選擇性鬆弛平滑肌，增加腦血管血流量；改善血液流動性與微循環，即通過增強紅細胞的變形力，降低血黏度，抑制血小板聚集以起到這一作用；改善腦代謝：增加腦氧供應，促進腦組織攝取葡萄糖，促進腦內單胺代謝轉化，抑制缺血腦的乳酸代謝增加和提高ATP含量，加大血紅蛋白的氧解離度；增加腦抗缺氧能力，抑制缺血腦血管痙攣的發生和過氧化脂質的產生。口服吸收良好，1h達峰值，在體內代謝成阿朴長春胺酸。血漿消除半衰期約1小時。連續給藥4周，在體內無蓄積。臨床用於腦梗死後遺症、腦出血後遺症、腦動脈硬化、腦血管痙攣、腦動脈內膜炎引起的眩暈、耳鳴、頭痛、頭昏、四肢麻木、大小便失禁等臨床表現，以及抑鬱、焦慮、睡眠障礙等精神症狀。臨床經驗表明，無論病程長短、症狀是否已固定，均有效。
適應症
1、神經內科：各種腦血管疾病及其後遺症等。
2、心內科：冠心病、動脈硬化及血液粘稠度異常等。
3、眼科：各種眼底血液循環不良所致的視力障礙等。
4、耳鼻核科：聽力損傷、耳鳴、前庭功能障礙等。
5、神經外科：各種顱腦手術後腦功能的康復治療。
用法用量
1、口服：每次5mg，每日3次。
2、靜脈注射或靜脈滴注,每次10mg,每日1-3次,用時以0.9%生理鹽水稀釋5倍,適用於急性病例.
不良反應
1．過敏症：有時可出現皮疹、偶有蕁麻疹、瘙癢等過敏症狀，若出現此症狀應停藥。
2．精神神經系統：有時頭痛、頭重、眩暈，偶爾出現睏倦感，側肢的麻木感。
3．消化道：有時噁心、嘔吐，也偶然出現食欲不振、腹痛、腹瀉等症狀。
4．循環器官：有時可出現顏面潮紅、頭暈等症狀，偶可見低血壓、心動過速等症狀。
5．血液：有時可出現白細胞減少。
6．肝臟：有時可出現轉氨酶升高，偶爾也可見鹼性磷酸酶升高和黃疸出現等。
7．腎臟：偶爾可出現血尿素氮升高。
禁忌
1．對本品過敏者禁用。
2．顱內出血後尚未完全止血者禁用。
3．嚴重缺血性心臟病、嚴重心律失常者禁用。
注意事項
- 本品不可肌肉注射，未經稀釋不可靜脈使用。
- 不可用含胺基酸的輸液稀釋。
- 長春西汀靜脈滴注的給藥濃度不得超過0.06mg/ml，否則有溶血的可能。
- 該注射液與肝素不相容，故建議兩者不要在同一注射器中混合，但可以同時進行抗凝治療。
- 如與抗心律失常藥聯用，或有顱內壓升高，心律失常和QT間期延長綜合症時，應全面權衡套用本品的利益風險。對QT間期延長綜合症或伴隨藥物治療引起的QT間期延長的病例建議進行心電圖監控。
- 由於本注射液中含山梨醇（160mg/2ml），糖尿病患者在治療過程中應控制血糖水平，對果糖不耐受或1,6-二磷酸果糖酶缺乏的患者應避免使用。
孕婦、老人及哺乳期婦女用藥
孕婦及哺乳期婦女禁用。
孕婦
長春西汀能穿過胎盤，但其在胎盤和胎兒中的濃度低於孕婦血中的濃度。未觀察到致畸或致胎兒毒性作用。動物實驗中，大劑量給藥可在某些動物引起胎盤出血和流產，這可能是胎盤血流量增加的結果。
哺乳期婦女
長春西汀可分泌進入乳汁。放射性標記實驗顯示乳汁中的放射性是母體血液中的10倍。1小時內分泌出的乳汁中所含藥量為給藥劑量的0.25%。由於藥物出現在分泌出的乳汁中，其對嬰兒的影響尚無可靠數據，所以哺乳期婦女應避免使用。
老年用藥
本品適應症人群主要為老年人，因此說明書主要內容針對的是老年人，請參考有關內容。
藥物相互作用
臨床試驗中當長春西汀與β受體阻滯劑（如氯拉洛爾、吲哚洛爾）氯帕胺，格列苯脲，地高辛，醋硝香豆素或氫氯噻嗪聯合用藥時，未觀察到與這些藥物之間的相互作用。
長春西汀與甲基多巴合用，偶見其降壓作用輕微增強，所以合用時應監測血壓。
雖然臨床研究中未發現長春西汀與作用於神經系統藥物、抗心律失常藥物、抗凝血藥物相互作用，但仍建議聯合用藥時應注意觀察。
