長壽基因是指一支特殊的可以導致人類壽命延長的一種變異基因。科學家在歐洲人身上發現攸關日本人長壽的一個基因，研究顯示，世界上擁有該基因的民族，也能活得很長壽。
德國的這項研究，比較了388位逾百歲德國老人與731位年紀較小者的基因組成，結果發現百歲老人組頻繁出現名為SIR2的基因變異。該研究檢視3741名逾95歲日本老翁的基因，獲得同樣結論。研究人內柏說：“因為日本人與歐洲人的基因相當不同。如今我們可以推定，這個基因在全球各地都與活得更長壽有關。”
基本介紹
發現過程,長壽基因研究史,調查發現,長壽基因比例高,預防疾病可參考,生活方式也重要,初步解密,研究的重點和熱點,研究進展,
發現過程
德國基爾大學醫學院的一項調查
德國基爾大學醫學院的一項調查表明，人體DNA中存在一種名為“FOXO3A”的基因能夠助人長壽，而與年輕人相比，這種基因存在於百歲老人體內的情況更加普遍。研究人員在比較了大量德國百歲老人和年輕人的DNA樣本後還發現，FOXO3A基因發揮的作用覆蓋各種不同人種。基爾大學在一份公報中指出，2008年9月，一個由布拉德利·威爾科克斯博士帶領的美國研究小組曾在《美國國家科學研究院學報》上發表一份研究報告，指出這種“長壽基因”在95歲以上、具有日本血統的美國人體內也普遍存在。
定期接受健康檢查的日裔美國男性
布拉德利·威利克斯博士及其同事研究了一群定期接受健康檢查的日裔美國男性。科學家篩查了受試者的DNA，把重點放在胰島素路徑的5個基因上。他們計算了每個基因的三個位置上出現的DNA鹼基。FOXO3A基因上的一個位置特別突出。在組成了DNA的4種鹼基（A、T、C、G）中，大多數受試者在一對染色體的FOXO3A基因位置上擁有的是胸腺嘧啶（T）。但是鳥嘌呤（G）取代了胸腺嘧啶（T）的受試者在當初健康檢查的時候健康狀況更好。但研究發現20年後，在最終到達了98歲平均年齡的男性組中鳥嘌呤（G）出現的頻率更高。科學家在這些老年人中的許多人身上發現了有兩個G（GG）的等位基因，他們認為這可能是這些人在老齡時非常健康的原因。
確定了當FOXO3A基因在DNA上時
此外，這項研究還確定了當FOXO3A基因在DNA上的一個含氮鹼基上出現時，人健康地活到90歲的幾率就會更高。基爾大學的研究報告指出，德國研究人員在將1762名百歲及90歲以上的德國長壽老人的DNA樣本與年輕人的DNA樣本進行比較後確認了威爾科克斯的研究結果。這項研究的負責人阿爾穆特·內貝爾表示，他們的調查結果能夠消除此前人們有關FOXO3A基因與長壽之間是否存在緊密聯繫的所有疑問。此外，日本人和歐洲人之間存在遺傳差異，卻能在兩個人種體內發現同樣的“長壽基因”，使得這項研究更是意義非凡。內貝爾指出：“我們可以得出結論認為，這個基因很可能是讓全球人類長壽的關鍵因素。”
臨床分子生物學院研究所教授發現
台灣陽明大學研究團隊聲稱
2010年05月03日,台灣陽明大學研究團隊聲稱找到調控壽命長短的Cisd2基因，進一步利用基因轉殖技術，提升長壽基因蛋白的量，使實驗中的小鼠存活達36個月，較一般老鼠增加1.4倍，相當於人類的110歲。更重要的是，這些“長壽鼠”仍精力充沛毫無老態。未來若能找出補充Cisd2基因的物質，人類也可望長生不老、永保青青。
長壽基因研究史
美國對芽殖酵母和線蟲的基因分析
美國科學家通過對芽殖酵母和線蟲的基因分析，鑑別出兩種生物共有的25個負責調控壽命長短的基因。美國華盛頓大學等機構的科學家2008年3月13日在《基因組研究》雜誌上報告說，在這25個“長壽基因”中，至少15個在人的基因組記憶體在相似版本。這意味著，科學家有可能藉此鎖定人體內的基因目標，研究如何減緩人的衰老過程，治療衰老引發的相關疾病。研究小組人員介紹說，他們選擇了單細胞芽殖酵母和秀麗隱桿線蟲為基因分析對象，二者都是衰老研究領域常用的模型生物。從進化史來看，這兩種生物之間相距大概有15億年，如此懸殊的進化差距比小毛蟲和人之間的進化距離還要大。正因如此，從這兩種生物體內鑑別出共同擁有的與壽命相關的基因才顯得意義重大。另外，人的基因組內也有十幾個類似基因存在，這表明，類似基因很可能也能調控人的壽命。華盛頓大學生物化學家布賴恩·甘迺迪說，他們希望將來通過基因工程方法調控人體內的“長壽基因”，不僅延長人的預期壽命，還能延長“健康壽命”，也就是人的生命中身體健康、不受衰老引起的疾病影響的時間段。
人類的壽命與基因有關
人類的壽命與基因有關，體內有多個基因主宰著人的生命長短。那些在惡劣環境下控制機體防禦功能的基因，能夠顯著地改善多種生物的健康狀況並且延長其壽命。利用長壽基因的影響力，可以改變人類的生命進程：不讓生長和活力因為年老的衰退而卻步；使人能夠在70歲、90歲乃至100多歲時，仍然持他50歲時的蓬勃朝氣。科學家們曾經認為老化不僅僅是一個衰退的過程，而是生物體的遺傳性程式化發育(genetically programmeddevelopment)的積極延續。個體一旦成熟，“衰老基因”(aging gene)就開始將該個體導向死亡。但這種觀點已經不再為人們所相信了，現在人們普遍認同：衰老其實只是由於身體的正常防衛及修復機制隨時間流逝而衰退導致的。然而，研究者發現，有一個基因家族與生物體的應激耐受性有關，它們能夠加強各個年齡段生物體的自身防衛及修復活性。這些基因通過最佳化身體的生存機能，最大程度地提高個體渡過困境的幾率。如果這些基因處於激活狀態的時間足夠長，那么還能顯著地增進生物體的健康，並延長壽命。其實，這個基因家族就是那些與衰老基因相對立的長壽基因(longevity gene)。
人們對SIR2基因的認識最多
早在20世紀90年代就有報導指出，發現蠕蟲和果蠅體內的FOXO3A基因與其衰老過程有密切的關係。從這以後，FOXO3A基因就成為了衰老遺傳研究領域中一個非常引人矚目的元素。也正是因為這樣，德國基爾大學臨床分子生物學研究團隊長期以來都一直努力致力於對這種基因在人類體內變異形態的研究工作。
調查發現
長壽基因比例高
波士頓大學一個研究小組調查1000多名百歲老人，根據收集數據開發出一個基因分析系統。使用這個系統，可以預測人們是否有相當大機會“格外長壽”。預測秘訣在於這些百歲老人身上存在的150種基因變異體，即單核苷酸多態性(SNPs)。研究人員發現，那些年齡高出人均壽命許多的老人身上通常可以發現這些基因變異體。藉助電腦建模，這個研究小組跟蹤研究對象和對照組成員身上的基因變異體，以辨別哪些最具長壽預測能力。研究人員還在90%的研究對象身上發現總共19個不同的“格外長壽”基因標籤。他們發現，研究對象中最長壽人群，即年齡不低於110歲的老人中，45%老人所含基因標籤顯示他們“ 擁有最高比例的長壽相關基因變異體”。研究小組負責人說，這些基因變異體“ 或許有助於辨認健康衰老人群中的關鍵子群”。
預防疾病可參考
研究人員發現，不同基因標籤與痴呆等老年疾病的發病年齡、患病率有關。研究小組共同負責人、波士頓大學公共衛生學院生物統計學教授托馬斯·珀爾斯形容這些基因標籤是“通向個性化基因組學和預測醫學的新突破”，“或許能證明這種分析方法可以普遍套用於預防和篩查多種疾病以及度身定製藥物”。研究小組發表論文說，一個關鍵發現是，研究對象和對照組之間在疾病相關基因變異體上體現出來的區別微不足道，這可能意味著相對沒有疾病相關基因變異體，存在長壽相關基因變異體重要得多。論文說，如果這一發現經證明為實，說明“其他基因變異體可能有利於減少疾病風險，如果不考慮關於這些基因變異體的信息，單用疾病相關基因變異體預測疾病風險，可能不正確，或者誤導結論”。
生活方式也重要
儘管在不清楚其他風險因素的情況下用基因序列預測壽命，結果有正向記錄，但研究小組強調“這種預測並不完美”。論文說：“它的局限性證明，環境因素，例如生活方式，也對人類能活到非常高年齡有重要貢獻。”先前研究發現，美國老人長壽的一個重要原因是能夠知足常樂，哪怕收入不高。美國人口普查局數據顯示，全美百歲以上老人從1990年大約3.7萬人增至2008年的約8.4萬人，預計到2040年將增至58萬人。參與這項研究的波士頓大學醫學院新英格蘭地區百歲老人研究項目收集有數千名百歲老人和數百個長壽家庭的數據，據信是世界最大、數據最全的同類研究項目。百歲老人是醫學、生命科學等領域寶貴的研究對象，因為他們可以幫助醫生深入了解與年齡有關的疾病，如癌症、心臟病、痴呆等在老年人身上如何演進。
初步解密
它擁有多種組合方式
俄羅斯科學院“矢量”病毒學和生物技術科學中心研究人員在3種基因（P53、CCR5和ФНО）的基礎上，發現了多種長壽基因組合，並發現它們之間的不同基因組合對人體健康有著不同的影響，有的基因組合可以延長人的壽命，有的則相反，會導致一些重大疾病的發生。有關專家認為，該科研成果對人壽命的研究有重要價值。
人類壽命的延長是一個複雜過程，依賴於個體的遺傳特點和其產生的環境。影響人類壽命的基因可以分為持久性基因、短暫性基因和中性基因三類。因此，長壽者體內一定含有持久性基因的組合。細胞循環的關鍵調節器P53、化學增活受體基因CCR5和腫瘤壞死因子ФНО都屬於持久性基因。研究人員在比較了研究西伯利亞地區長壽者（年齡在84歲－104歲）和少年之間的上述三種基因組合後發現，更多長壽者的基因是持久性基因的組合。比如，ФНО與某些不太活躍的P53的組合，就能夠保障細胞的自然死亡，預防疾病發作，這樣的基因組合經常能在長壽者中找到。但是，ФНО與CCR5基因組合，則會促進傳染病的擴散，包括心血管疾病和腫瘤疾病，有一種與ФНО的基因組合還具有增強抗微生物和抗腫瘤的功能。但是，P53基因的某些組合則可導致腫瘤和青光眼疾病的產生。 有關專家指出，對長壽基因庫的研究可獲得基因與基因之間、基因與環境之間相互作用的科學信息，更多地認識基因與長壽之間的關係。
在很多種類中，卡路里限制（calorie restriction CR）能改善個體健康、延長壽命。儘管已證明CR能夠調節很多下游分子和生理系統，但是CR延長壽命的機理還尚未清楚。果蠅屬基因Indy（I’m not dead yet的縮寫），在果蠅代謝中參與傳送以及儲存三羧酸循環的中間產物，科學家猜測。Indy活性的降低能夠延長壽命，其機理可能是通過類似於CR改變生理代謝而延長壽命。
科學家Pei-Yu Wang等對此進行了研究，結果為：
和先前假設一致，卡路里攝入量和Indy突變體壽命有很強的相關性（Fig 1A）。和對照組（野生型，+/+）相比，Indy206雜合子無論在正常熱量攝入情況下（食物含有10%的葡萄糖和酵母，1.0N）或者高卡路里（1.5N）情況下，壽命都顯著性延長（延長29%，P<0.001）。然而在低卡路里（0.5N）情況下，Indy雜合子的壽命最短。卡路里攝入影響Indy mRNA表達量（Fig 1B）：野生型從1.5N減少至1.0N，1.0N至0.5N，Indy 的mRNA表達量分別減少了19%和9%； Indy突變體（206/206）果蠅從1.5N減少至1.0N，則減少20%。當Indy mRNA的表達量為正常值25%-75%時，果蠅的壽命最長（Fig 1C）。Indy 長壽的果蠅和CR長壽的果蠅有一些相同表型，比如胰島信號的減少：和+/+組（1.5N的野生型果蠅）相比，CR組（0.5N的野生型果蠅）和+/206組（1.5N的Indy雜合子）的三種類胰島肽Dilp2，Dilp3，Dilp5表達量都減少了約50-60%（Fig 2A）；FoxO蛋白的核定位是評價果蠅胰島素信號狀態更直接的方法，當胰島素信號減弱，FoxO蛋白增加表達，+/+組含有很少的FoxO蛋白，CR組和+/206組都出現FoxO蛋白的表達量增加（Fig 2C）。
此外CR組和+/206組都不耐飢（Fig 3A），他們的體重增加的很少（Fig 3C），其甘油三酯和脂肪貯存也很少。在飢餓16h後，+/+組在16h後仍然含有大量油紅o染色（Fig 3D，E，H和I），然而CR組和+/206組其脂肪體細胞中幾乎沒有油紅o染色（Fig 3F，G，J和K）。
當哺乳動物限制熱量攝入後，會增加自發性的體力活動，這種現象在果蠅中也存在。有趣的是，+/206組（高卡路里攝入）也增加自發性的體力活動（Fig 4）。
因此：Indy和CR相互作用影響壽命，Indy的減少會出現類似CR延長壽命的狀態。
研究的重點和熱點
科學家們在不斷預測人類的壽命極限：120、150……甚至有美國科學家預測本世紀末我們能活到200歲。這些預測，讓很多人產生了這樣的疑問：到底人類能活多久？怎樣才能長壽？帶著這些問題，本報記者採訪了國內外的科學家及研究機構，對世界長壽研究的最新進展做了初步了解。
一般認為，人類的自然壽命在100歲以上是確切無疑的。人的壽命，主要通過內外兩大因素實現。內因是基因，外因是環境和生活習慣。
內因：基因研究逐漸明朗
當前，科學家研究的重點主要集中在兩方面：一是尋找“長壽基因”。專家們主要談到了兩個研究方向。一是“4號染色體”。歐洲科學家認為，“4號染色體”上有長壽基因，如果能發明出刺激長壽基因的藥物，就能減緩人類衰老的速度。在國內，科學家們也在做同樣的研究。從2004年開始，他們在對廣西巴馬的長壽老人進行研究時發現，這些老人的4號染色體上可能存在長壽遺傳基因。接下來，他們計畫用2—3年的時間找到這些基因，並且研究它們的具體生理功能。如果成功的話，對整箇中國人群都有借鑑意義。
二是載脂蛋白E。這種基因分為2、3、4三種亞型，其中2型和3型均能延遲發病年齡，降低發病率，促進壽命增長。法國和義大利等國的科學家普遍認為，主要是載脂蛋白E2基因在對人的壽命起延長作用；在中國，楊澤教授等科學家通過研究發現，長壽老人體內的載脂蛋白E3比較多，占到了80%—90%的比例，這也是巴馬長壽老人的遺傳標誌。如何刺激它們更好地發揮作用，將是科學家們下一步的工作重點。
除此之外，還有研究發現，用轉基因技術可以增加人體細胞的增殖能力，延長細胞壽命；有的研究則顯示，給老化肌肉注入新基因能讓人恢復青春活力。
三是抑制“減壽基因”。說到這一點，人們最熟悉的要算自由基了。老年醫學研究所老年保健品功能評價室主任胡剛教授告訴記者，目前，國際上基本認定，自由基對人體的損傷是導致人類壽命變短的重要因素之一。自由基要是多了，就會導致細胞膜的通透性降低，甚至會破壞酶和DNA，使細胞逐漸“衰老”。除了自由基，前面提到的載脂蛋白E的4型，會促使老年痴呆症的發作，損害壽命。如何抑制它的表達，也是科學家研究的熱點。
外因：生活習慣的影響得到確認
“內因”很關鍵，“外因”也不可忽視。在迪特·普羅格教授看來，環境和生活習慣在長壽上所起的作用甚至能達到66%。目前，在“外因”方面，科學家們提出，以下4點內容非常重要：
一是飲食。歐洲的一篇研究報告說，少吃可以延緩衰老。德國海德堡素食研究會認為，素食者的壽命要長於沒有飲食忌諱的人。楊澤教授在研究中也發現，巴馬長壽老人每日人均攝入熱量比國際長壽協會推薦的1500大卡還低，只有1400大卡。
二是心理。英國心理學家通過研究發現，旅遊度假能夠延長人的壽命。比起那些從不旅遊度假的人來說，每年外出度假的人在未來9年中死去的可能性要低21%。“精神作用對壽命的影響也很大。”黎健教授說，他在瑞士時，看到很多老人的獨立性都特彆強，有的還在大街上當義工，這種積極向上的生活心態，對長壽無疑是有好處的。
三是生活習慣。楊澤教授認為，人到30歲以後就應該注意保持生活規律，為以後的生活多積累一些能量。他說，人的一生其實是一個不斷消耗的過程，熬夜、酗酒、過度運動等都會導致身體消耗過度。而身體可供消耗的就那么多，用一點少一點。記者在翻看普羅格教授提供的德國長壽醫學研究中心的研究資料時發現，不健康的生活方式是導致人類死亡的頭號原因。在歐洲，70%—80%的人死於“生活方式病”———心臟病、腦卒中、高血壓。德國富爾達大學健康學教授彼得·埃克斯特甚至認為懶人更長壽，理由是活躍的身體會產生更多“自由基”，加快衰老過程。
四是生存環境。在廣西巴馬，長壽老人有一些共同特點：性生活開始得晚、生育晚；多代同堂，不寂寞；膳食清淡，吃的都是完全天然、綠色的食物；住的都是土坯房，房子裡也沒有什麼現代化裝修材料。楊澤教授說：“有了這樣的生存環境，對長壽肯定是大有裨益的。”在那樣的環境當中，很多身體不好的人都會變得健康。楊澤教授告訴記者，社會要發展，但是一些傳統的生活習慣真的不能丟。他希望，將來能把一些好的傳統生活方式寫進長壽指南中，供人們參考。
研究進展
一、心血管疾病相關基因
心血管疾病是影響中老年人群壽命中很重要的疾病。目前關於它的研究都集中在脂代謝方面。
1 、載脂蛋白E(ApoE) ApoE是唯一擁有共同變體基因表達的蛋白質，並認為其與長壽有關。它有2，3，4三種亞型，由不同的等位基因編碼，並與特異的脂蛋白受體作用改變血循環中膽固醇的水平。Christensen等發現ApoE4不僅是患心血管疾病和阿爾茨海默病的高危因素，也是患者暴露於高危環境後更易受其他疾病損壞的載體，比如腦外傷後攜帶它的患者更易患慢性腦損傷，外周動脈粥樣硬化糖尿病衰退期的患者如果攜帶它更易有認知上的障礙。
2、 膽固醇酯轉化蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP) CETP調節膽固醇酯的逆向轉運和高密度脂蛋白(HDL)水平，高水平的低密度脂蛋白(LDL)和低水平的HDL是心血管疾病的高危因素。實驗動物模型表明，在鼠中可以表達的CETP如果在鼠中不表達，這樣的小鼠就會有高脂血症、心血管病和低存活率，該發現使CETP基因成為人類老化的關鍵候選基因。最近Barzilai發現，CETP基因的一個共同功能變異體同合子VV的相對頻率在接近100歲的考察對象中密集度為25%，而在大約年輕30歲的人群中僅為8%。他們進一步發現CETP VV 基因型與低水平CETP和高水平LDL有關。而HDL可以降低高血壓、心血管疾病和與衰老有關的代謝疾病的發生率。他們還發現高HDL水平和大的HDL顆粒可以保護認知功能，阻止因年齡的增長而產生的功能性降低，這表明HDL在保護由於老化引起的認知下降時作用比LDL更大。實際上，增高的HDL 水平(與70歲對象的顆粒大小有關)可能防止阿爾茨海默病和其他形式的痴呆。這些研究也間接證明了CETP基因作為長壽基因的可能性。
3 、微粒體甘油三酯轉移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP) 最近對兩組獨立的高加索長壽人群樣本分析，發現MTP基因中的一個SNP在這種人群中呈高表達，MTP基因的這種變化之所以改變人類壽命，是它參與了脂類代謝的結果。但同樣的結果卻無法在美國人群中重複。除了脂代謝方面的研究，長壽相關基因在其他方面也有所發現，比如血管緊張素轉化酶。Forero〔13〕在高加索樣本不同年齡人群中發現它的突變基因型在老年人中的頻率降低，而在女性中常見。另外，Listi等發現連線蛋白371019T等位基因的變異與冠狀血管疾病和心肌梗死有關，在長壽人群中低表達，但在相關疾病的對照中高表達，而在年齡相關正常人的對照中則是中等水平。這些都證明了長壽基因的存在和重要作用。
二、免疫系統相關基因
1、 IL?10和腫瘤壞死因子α(TNFα)基因與長壽的關係 IL?10基因的促進區1082G?A突變對男性的長壽起很大作用，這是Lio在研究IL10或與TNFα促進區3082AG突變相互作用時發現的。IL10的作用是限制並終止炎症反應，TNF?α決定局部或系統炎症的程度、時間和效力。關於這兩個細胞因子作用效果的研究很多，一般認為它們在宿主對待病原菌時起很重要的作用。但當IL10和TNFα表達量過多時又會引起自身免疫性炎症反應。研究者預言高表達的IL?10和低表達的TNF?α可以起到預防老年性疾病的作用。在研究者所做的有關老化的實驗對象中發現，抗炎性基因型由於其慢性促炎性反應的作用可能在生命晚期發揮很大作用。這種他們稱為“炎性老化”的現象在男性中出現的比率高，這也就可以解釋實驗對象中老年男性的表達量高的現象,而且它說明炎性標記可以預測相應老年組中的功能損壞和死亡，並且持續的炎性狀態預示著它們可能參與到老年相關慢性疾病的致病機制中。
2、 IL6基因與長壽 Hurme發現IL6因子參與了長壽遺傳的調控，在對表達它的基因進行多態性分析時還發現174G/C的SNP型在老年與年輕人的比較中有顯著差異，並且174G型的人群更易長壽，但這種效應在女性中常見。這也就證明了炎性因子的數量與老年人的壽命呈負相關，並且表達這些因子的基因可能與長壽的遺傳有一定關係。
3、 地中海熱蛋白(Mediterranean fever protein，MEFP)與長壽 一些研究表明，攜帶炎性疾病易感基因的人群長壽幾率很小，促炎性疾病基因型對心血管疾病來說是高危因素，而且發現通過抗炎治療有助於長壽。Grimaldi等對MEFP基因的M694V (A2080G),M694I (G2082A)和V726A (T2177C)三種突變型進行了分析，發現只有 M694V突變型在所研究的人群中出現，而這種突變型在地中海人群中出現最頻繁，而且身患炎症並同時攜帶MEFP 突變型的患者似乎更易患更嚴重的疾病,但它的突變並不增加患動脈粥樣硬化的易感性而是可能影響它患病後的嚴重程度和複雜性。
三、代謝相關途徑基因
基因對代謝相關途徑的調控發揮很重要的作用，而這些途徑包括胰島素/胰島素樣生長因子-1(IGF1)信號途徑，線粒體電子傳遞信號途徑，飲食調控限制機制途徑等。並且對這些激素途徑的抑制可提高壽命和延緩年齡相關性功能降低。
1、胰島素/胰島素樣生長因子受體通路(dauer formation pathway，daf pathway) Halaschek?Wiener等通過與正常模型對比，發現在C.elegans(一種線蟲，作為一種成熟的模式系統用於研究與生長,生殖及老化等相關的基因功能)中的daf突變型是低代謝的，它表現在生物合成和分解代謝活性方面。daf?2突變型確實在生命周期中表達低水平的與代謝有關的轉錄物。實驗中發現daf?2突變型和正常對照組的比較，生命周期延長，死亡發作延緩。
