適應症
粒細胞減少症，血液科
基本介紹
- 外文名稱：Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor Injection
- 是否處方藥：處方藥
- 劑型：注射溶液
- 藥品類型：生物製品
- 規格：75ug
用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,藥物過量,藥理毒理作用,藥代動力學,
用法用量
1．促進骨髓移植後中性粒細胞計數增加
成人和兒童的推薦劑量為300 g /m ，通常自骨髓移植後次日至第5日給予靜脈滴注，每日一次。 當中性粒細胞數上升超過5,000/mm 時，停藥，觀察病情。 在緊急情況下，無法確認本藥的停藥指標中性粒細胞數時，可用白細胞數的半數來估算中性粒細胞數。
2．癌症化療後引起的中性粒細胞減少症
經用藥後，如果中性粒細胞計數經過最低值時期後增加到5,000/mm (WBC：10,000/mm )以上，應停藥，觀察病情。
A． 惡性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睪丸癌和神經母細胞瘤化療後(次日後)開始給藥。成人及兒童推薦劑量為50 g/m ，皮下注射，每日一次。化療後中性粒細胞降到1,000/mm （WBC：2,000/mm ）以下的成人患者應給予本品。化療後中性粒細胞計數減少到500/mm (WBC：1,000/mm )以下的兒童患者，應皮下注射50 g/m 的本品，每日一次。 如皮下注射困難，應改為100 g/m 靜脈滴注(成人及兒童)，每日一次。
B．急性白血病 。通常在化療給藥結束後(次日以後)，骨髓中的幼稚細胞減少到足夠低的水平且外周血中無幼稚細胞時，開始給藥，成人及兒童的推薦劑量為200 g/m ，每日一次，靜脈給藥(包括靜脈點滴)。緊急情況下，無法確認本藥的給藥及停藥時間的指標中性粒細胞數時，可用白細胞數的半數來估算中性粒細胞數。
3．骨髓增生異常綜合徵伴發的中性粒細胞減少症
中性粒細胞計數低於1,000/mm 的患者，給予本品100 g/m ，靜脈滴注，每日一次。 如中性粒細胞計數超過5,000/mm ，應減少劑量或終止給藥，並觀察病情。
4．再生障礙性貧血伴發的中性粒細胞減少症
中性粒細胞計數低於1,000/mm 的成人及兒童患者，本品劑量為400 g/m ，每日一次，靜脈滴注。 如果中性粒細胞計數超過5,000/mm ，應減少劑量或終止治療，並觀察病情。
5．先天性、特發性中性粒細胞減少症
中性粒細胞計數低於1,000/mm 的成人及兒童患者，給予本品100 g/m ，靜脈滴注，每日一次。 如果中性粒細胞計數超過5,000/mm ，應減少劑量或終止治療，並觀察病情。
不良反應
1．嚴重的不良反應
1)休克(發生率不明)：存發生休克的可能，需密切觀察，發現異常時應停藥並進行適當處置。
2)間質性肺炎(發生率不明)：有發生間質性肺炎或促使其加重的可能，應密切觀察，如發現發熱、咳嗽、呼吸困難和胸部X線檢查異常時，應停藥並給予腎上腺皮質激素等適當處置。
3)急性呼吸窘迫綜合徵(發生率不明)：有發生急性呼吸窘迫綜合徵的可能，應密切觀察，如發現急劇加重的呼吸困難、低氧血症、兩肺瀰漫性浸潤陰影等胸部X線異常時，應停藥，並進行呼吸道控制等適當處置。
4)幼稚細胞增加(發生率不明)：對急性髓性白血病及骨髓增生異常綜合徵的患者，有可能促進幼稚細胞增多時，應停藥。
2．其他不良反應
皮膚： 皮疹、潮紅的不良反應發生率 1%。中性粒細胞浸潤痛性紅斑，伴有發熱的皮膚損害（sweet綜合徵等）不良反應發生率不明
肌肉、骨骼： 骨痛的不良反應發生率為1%-5%。腰痛胸痛關節痛不良反應發生率為 1% 消化系統 噁心、嘔吐不良反應發生率為 1%
肝臟：肝功能異常、GOT升高、GPT升高不良反應發生率 1%
其他： LDH升高，ALP升高不良反應發生率為1%-5%。發熱、頭痛、乏力、心悸、尿酸升高、血清肌酐升高、CRP升高不良反應發生率 1%
禁忌
1．對粒細胞集落刺激因子過敏者以及對大腸桿菌表達的其他製劑過敏者禁用。
2．嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。
3．骨髓中幼稚細胞未顯著減少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚細胞的髓性白血病患者。
注意事項
1．慎用(下列患者慎用)
(1)既往有藥物過敏史的患者。
(2)過敏體質者。
2．重要注意事項
(1)本藥限於中性粒細胞減少症患者。
(2)本藥套用過程中，應定期進行血液檢查防止中性粒細胞(白細胞)過度增加，如發現過度增加，應給予減量或停藥等適當處置。
(3)雖然本品臨床試驗未發生過敏反應病例，但國外同類製劑曾發生少數過敏反應(發生率 1/4,000)，可表現為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動過速及低血壓，多在使用本品30分鐘內發生，應立即停用，經抗組織胺、皮質激素、支氣管解痙劑和(或)腎上腺素等處理後症狀能迅速消失。這些病例不應再次使用致敏藥物。另外為預測過敏反應等，使用時應充分問診、並建議預先用本藥物做皮試。
(4)本品給藥後可能會引起骨痛、腰痛等，此時可給予非麻醉性鎮痛劑等適當處置。
(5)對癌症化療引起的中性粒細胞減少症患者，在給予癌症化療藥物的前24小時內以及給藥後的24小時內應避免使用本藥。
(6)對於急性髓性白血病患者(化療和骨髓移植時)套用本藥前，建議對採集細胞進行體外實驗，以確認本藥是否促進白血病細胞增多。同時，應定期進行血液檢查，發現幼稚細胞增多時應停藥。
(7)骨髓增生異常綜合徵中，由於已知伴有幼稚細胞增多的類型有轉化為髓性白血病的危險性，因此套用本藥時，建議對採集細胞進行體外實驗，以證實幼稚細胞集落無增多現象。
(8)長期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報導可見脾臟增大。
(9)本品僅供在醫生指導下使用。
3．套用時的注意事項
(1)打開安瓿時：本品為單點式(易斷)安瓿，建議用酒精棉球等消毒斷點後取用。
(2)配製時：靜脈點滴時，與5%葡萄糖溶液或生理鹽水混合後注射。勿與其他藥物混用。
(3)給藥時：靜脈內給藥時，速度應儘量緩慢。
4．其他注意事項
(1)有報告指出，再生障礙性貧血及先天性中性粒細胞減少症患者，套用粒細胞集落刺激因子後，有轉變為骨髓增生異常綜合徵或急性白血病的病例。
(2)有報告指出給再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合徵及先天性中性粒細胞減少症的患者套用粒細胞集落刺激因子後，有的病例發生了染色體異常。
(3)有報告指出粒細胞集落刺激因子在體外或體內實驗中，對多種人膀胱癌及骨肉瘤細胞株具有促進增殖的傾向。
藥物過量
當注射本品劑量嚴重超過安全劑量時，會出現食慾減退，體重偏低，活動減弱等現象，出現尿隱血，尿蛋白陽性；肝臟出現明顯病變。這些變化可以在恢復期後消除或減輕。
藥理毒理作用
1. 藥理:本品為利用基因重組技術生產的人粒細胞集落刺激因子（rhG CSF）。與天然產品相比，生物活性在體內、外基本一致。rhG CSF是調節骨髓中粒系造血的主要細胞因子之一，選擇性作用於粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，並可增加粒系終未分化細胞的功能。
2.毒理:
（1）急性毒性：小鼠尾靜脈一次注射5040 g/kg本品，相當於一般臨床注射用劑量的1000倍。連續觀察10天，未觀察到中毒反應。
（2）亞急性毒性：
對小鼠給藥4周（靜脈、皮下注射注射），13周（靜脈注射）的無作用劑量為1 g/kg/日。給予10 g/kg/日以上時，可見鼠後肢股骨內膜的骨吸收與骨形成、ALP上升、脾臟重量增加等現象。在4周、13周給藥（靜脈注射）試驗中，這些現象在停藥後消失。
對猴給藥4周、13周（靜脈注射）的無作用劑量分別為10 g/kg/日、1 g/kg/日以上，用1000 g/kg/日的劑量給藥4周后發生急劇的白細胞數增加（為給藥前的15～28倍），被認為是發生腦出血死亡的原因，而用100 g/kg/日的劑量給藥13周未出現死亡。另外，在各個有效劑量內可見骨髓中的原紅細胞減少、脾臟腫大等現象。13周給藥試驗在停藥以後，上述現象恢復正常。幼鼠的試驗結果與成年鼠的結果一樣，藥理作用及毒性均未見差異。
（3）慢性毒性：
A. Beagle犬
180 g/kg給Beagle狗連續皮下注射rhG-CSF29天可產生較明顯的毒副反應，主要表現為間歇性體溫升高，食慾減退，部分動物心電圖Ⅱ導T波倒置加深，注射部位皮膚增厚或出現紅斑，皮下組織高度水腫，炎性細胞大片浸潤，局灶性片狀壞死，部分動物骨髓原始細胞增生，脾臟增大，脾細胞增長活躍，AST和T-Bil一過性增高，個別動物肝細胞有病理改變。但上述變化在停藥30天可恢復正常。
60 g/kg劑量長期給藥可產生輕度的毒性反應，主要表現為部分動物發熱，食慾減退，對注射局部皮膚組織的刺激性損傷，對骨髓和脾臟產生比180 g/kg劑量較輕的可逆性病理變化。
20 g/kg劑量長期給藥未見對Beagle狗產生明顯的毒性反應。rhG-CSF20 g/kg長期皮下注射對Beagle狗是安全劑量，該劑量為本品臨床常用劑量5 g/kg的4倍。
B. 大鼠
rhG-CSF連續皮下注射90天對大鼠的毒性隨劑量的增加有明顯的毒效關係。
500 g/kg是有明顯毒性的劑量，在此劑量下，動物體重1周后增長速度低於對照組，雄性動物直到試驗結束仍未恢復到正常水平，且差異顯著。AST於30天時一過性增高，超出正常範圍。與造血有關的指標中，骨髓象30天的粒系比例較對照組升高，紅系相對降低，粒紅比差異顯著。脾的臟器係數在30、60天時明顯高於對照組和其他各組。網織紅細胞也高於對照組。其他指標未見明顯異常。
100 g/kg可認為是基本無毒性反應的劑量，為臨床常用劑量的20倍。該組動物給藥3周、4周時，動物有短時的體重降低，30天時網織紅細胞一過性較對照組升高，骨髓象中粒紅比明顯高於對照組，可能是該藥對粒系的藥效反應。
20 g/kg為安全劑量，是臨床常用劑量的4倍。在90天連續給藥過程中均未見本品對動物有明顯的毒性影響，僅骨髓象中粒紅比例較對照組高，考慮為製品本身的藥效作用。
（4） 生殖毒性：
分別在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期給藥（靜脈注射），對親代動物的生殖能力、胎兒、新生鼠的無作用劑量均為500 g/kg/日以上。在圍產期、哺乳期給藥，對親代動物的生殖能力、新生鼠的無作用劑量分別為100 g/kg/日以上、4 g/kg/日，在20 g/kg/日以上時可見新生鼠的發育抑制。
另外，在兔器官形成期給藥（靜脈注射），對親代動物的生殖能力、胎兒的無作用劑量分別為20 g/kg/日、5 g/kg/日，在80 g/kg/日時出現母體動物的泌尿生殖器出血伴流產，在20 g/kg/日以上時存活的胎兒數減少。所有的試驗中均未見致畸作用。
（5）抗原性：
給豚鼠、兔及鼠同時用免疫增強劑（FCA或氫氧化鋁凝膠）時出現抗原性，而在單獨給藥時未見抗原性。用兔做大腸桿菌異種蛋白抗原性試驗，並用FCA時可見抗體效價升高，而單獨用本藥時未見抗體效價的升高。另外，在臨床試驗中，未發現針對本藥的抗體產生及來源於大腸桿菌的異種蛋白的抗體效價的升高。
（6）其他：
全身過敏反應試驗、致突變試驗、局部刺激性試驗及致熱試驗均未見異常。
藥代動力學
本品經靜脈或皮下注射後主要分布在腎臟、骨髓和血漿中，以胺基酸代謝途徑被降解，並主要由尿排泄。經皮下注射時，半衰期為3.5小時，清除率為0.5～0.7ml/min/kg。
