豪森昕福

豪森昕福，即甲磺酸氟馬替尼片的商品名，小分子蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制劑，用於治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期成人患者。於2019年上市。

基本介紹

• 藥品名稱：豪森昕福
• 外文名：Flumatinib Mesylate Tablets
• 別名：甲磺酸氟馬替尼片
• 主要適用症：用於治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期成人患者
• 批准文號：國藥準字H20190032

適應症

本品用於治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期成人患者。

甲磺酸氟馬替尼片

成分

本品主要成份為甲磺酸氟馬替尼。

化學名稱：N-[6-甲基-5-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基) 甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺甲磺酸鹽

分子式：C29H29F3N8O·CH 4O3S

分子量：658.69

甲磺酸氟馬替尼結構式

禁忌

對本品活性成份或任何一種輔料過敏者，禁用本品。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色至淡黃色。

規格

（1）0.1g ；（2）0.2g（以甲磺酸氟馬替尼計）

用法用量

本品應當在對慢性髓性白血病（CML）患者有治療經驗的醫師指導下使用。

本品為口服給藥，推薦劑量為 600mg，每天 1 次（qd），直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。

應空腹給藥（服藥前 2 小時和服藥後 1 小時期間不要飲食），建議每天大致同一時間服用藥物，吞咽完整藥片，並用一整杯水送服，不要咀嚼或壓碎。

只要患者受益，本品治療應持續進行。

發生不良反應時的劑量調整

骨髓抑制：

在本品使用過程中，可以通過中斷給藥、降低劑量或終止治療等方式處理骨髓抑制，必要時給予輸注血小板和紅細胞。發生中性粒細胞減少或血小板減少時的劑量調整見表 1。

*降低 1 級劑量水平，即停藥前為 600mg qd 降為 400mg qd；停藥前 400mg qd 降至 300mg qd

非血液學不良反應：

如果在本品用藥過程中發生了 3 級及以上或部分特定的 2 級不良反應，應暫停治療，直至不良反應恢復正常後可繼續原劑量或降低劑量治療。具體見表 2。

*降低 1 級劑量水平，即停藥前為 600mg qd 降為 400mg qd；停藥前 400mg qd 降至 300mg qd

不良反應

說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由甲磺酸氟馬替尼引起的不良反應及其近似的發生率。由於臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在一個臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另一個臨床試驗中觀察到的不良反應發生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。

迄今共獲得了來自 6 項臨床試驗總計 420 例受試者暴露於本品的安全性數據，匯總了其中總計 245 例接受本品劑量為 600mg 每天 1 次口服用藥方案的Ph+ CML 慢性期成人患者的安全性數據。常見不良反應（≥2%）及嚴重程度≥3 級的不良反應 1 包括：

血液及淋巴系統異常：血小板減少（51.4%），白細胞減少（30.2%），中性粒細胞減少（30.2%），貧血（16.3%），淋巴細胞減少（2.0%）；≥3 級的不良反應包括血小板減少（25.3%），中性粒細胞減少（17.6%），白細胞減少（9.8%），貧血（4.5%），淋巴細胞減少（1.2%）；

胃腸系統異常：腹瀉（35.1%），腹痛（14.3%），嘔吐（12.2%），噁心（8.6%），腹部不適（2.9%），牙疼（2.9%）；≥3 級的不良反應為腹瀉（0.4%）；

肝膽系統異常：丙氨酸氨基轉移酶升高（22.9%），天門冬氨酸氨基轉移酶升高（13.9%）， 血膽紅素升高（11.4%），γ-谷氨醯轉移酶升高（8.2%）；≥3 級的不良反應包括丙氨酸氨基轉移酶升高（4.1%），天門冬氨酸氨基轉移酶升高（1.6%），γ-谷氨醯轉移酶升高（0.8%）， 血膽紅素升高（0.4%）；

代謝及營養類異常：血磷降低（11.0%），血鈣降低（7.8%），血尿酸升高（6.9%）， 血甘油三酯升高（4.9%），血鉀降低（4.5%），血糖升高（3.7%），血膽固醇升高（2.0%）；≥3 級的不良反應包括血磷降低（1.2%），血尿酸升高（0.8%），血鉀降低（0.8%），血甘油三酯升高（0.4%）；

感染和傳染：上呼吸道感染（14.3%），肺部感染（2.4%），尿路感染（2.0%）；≥3 級的不良反應為肺部感染（0.4%）；

全身性異常：乏力（5.3%），發熱（3.7%），液體瀦留（3.7%），胸部不適（3.3%）；≥3 級的不良反應為胸部不適（0.4%）；

肌肉骨骼及結締組織異常：關節痛（4.1%），肌痛（2.4%），肢體疼痛（2.4%），背痛（2.0%）；≥3 級的不良反應為背痛（0.4%）；

皮膚及皮下組織異常：皮疹（5.7%），瘙癢（3.7%）；無≥3 級的不良反應；腎臟及泌尿系統異常：血肌酐升高（6.1%）；≥3 級的不良反應為血肌酐升高（0.4%）；

呼吸系統、胸及縱隔異常：咳嗽（5.3%）；無≥3 級的不良反應；

神經系統異常：頭暈（4.5%），頭痛（3.7%）；無≥3 級的不良反應；

心臟異常：竇性心動過緩（3.3%）；無≥3 級的不良反應；

耳及迷路類異常：眩暈（2.0%）；≥3 級的不良反應為眩暈（0.4%）；

血管與淋巴管類異常：高血壓（2.0%）；≥3 級的不良反應為高血壓（0.4%）；

其他檢查異常：血清脂肪酶升高（11.0%），心電圖檢查異常 2（7.8%），血清澱粉酶升高（6.5%），血肌酸磷酸激酶升高（4.1%），血鹼性磷酸酶升高（3.7%），血乳酸脫氫酶升高（2.4%），其中，≥3 級的不良反應包括血清脂肪酶升高（4.9%）和血清澱粉酶升高（1.2%）

註：1 指研究者判斷為除肯定無關之外的不良事件；2 包括竇性心動過緩、心動過緩、室上性期外收縮、房性心動過速、室性期外收縮、陣發性心律失常、竇性心動過速、心電圖 Q 波異常、心電圖 ST 段壓低、心電圖 T 波異常和心電圖高電壓

（詳見說明書）

注意事項

骨髓抑制

骨髓抑制十分常見於使用本品治療的患者（見【不良反應】）。在本品治療的第 1 個月， 宜每周檢測一次全血細胞計數，第 2 個月每 2 周檢測一次全血細胞計數，之後可每個月檢測一次全血細胞計數，或視需要而定。發生嚴重中性粒細胞減少或血小板減少時，應調整劑量（見【用法用量】）。若為 3~4 級貧血，一般不需停藥或降低劑量。

肝功能異常

開始治療前應檢查肝功能（轉氨酶、膽紅素和鹼性磷酸酶），隨後每月檢查一次或根據臨床需要監測，必要時應調整劑量（見【用法用量】）。對輕、中、重度肝功能損害患者應監測其肝功能。

如果高膽紅素症是間接膽紅素升高引起的（即直接膽紅素≤1.5×ULN），需注意排除溶血性疾病，並監測血清澱粉酶和脂肪酶水平。在澱粉酶和脂肪酶均正常的情況下，可以相同劑量繼續治療，治療期間注意監測。

心臟毒性

本品存在心臟毒性，主要表現為心律失常。出現 2 級及以上不良反應時，應及時暫停給藥、降低劑量或終止治療（見【用法用量】）。

本品臨床試驗中未發生 QT 間期延長，同類藥物有QT 間期延長的不良反應報導，因此這可能是潛在的安全性風險，需在用藥過程中密切觀察。一旦出現QT 間期延長，應首先暫停用藥，檢測血鉀、血鎂濃度，如低於正常值下限，補鉀/鎂至正常水平。評價伴隨藥物的使用情況，並核對檢查甲磺酸氟馬替尼的用法和用量是否正確。在首次發現 QTc>480 ms 後，應儘快進行一次心電圖（ECG）檢查，如果 QTc 仍>480 ms，則需重複 ECG 檢查，至少每日一次，直到QTc 回到14 天，或者重新治療後，QTc 再次超過 450 ms，但未超過 480 ms，則應降低 1 級劑量水平繼續治療（見【用法用量】）。如果繼續治療後，QTc 再次超過 480 ms，則終止治療。QTc>480 ms 並持續>14 天，必須終止治療。

同類產品存在左心室射血分數（LVEF）減少或充血性心力衰竭的不良反應。本品在臨床試驗中尚未發現。對有心血管疾病風險或有心臟疾病的患者應嚴密監測，套用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測定左心室射血分數（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰症狀時應全面檢查，根據臨床症狀進行相應的治療，同時參照【用法用量】調整治療。

血清脂肪酶和/或澱粉酶升高

本品治療過程中，可出現血清脂肪酶和/或澱粉酶升高，可伴有腹部症狀或無症狀。出 現血清脂肪酶和/或澱粉酶升高時，應首先停藥觀察，並完善腹部 CT 檢查，以排除胰腺病變， 建議有胰腺炎病史的患者慎用。使用本品時應定期監測血清脂肪酶和澱粉酶，如果出現 2級及以上的血清脂肪酶和/或澱粉酶升高，在第 1 次發生時，應立即停藥觀察，在恢復到≤1級後，降低 1 級劑量水平繼續治療（見【用法用量】）；當第 2 次發生或恢復到≤1 級的時間超過 28 天，應終止治療。

出血

在血液系統惡性疾病中，出血是常見的併發症，可能是由於血小板減少，或血小板功能異常造成的。服用本品的患者中，報告了與藥物相關的出血事件。3 級及以上的出血包括月經量過多、子宮出血、大腦出血，其他出血表現包括瘀斑、血尿。如患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝藥，應謹慎。液體瀦留同類其他產品存在嚴重液體瀦留的不良反應。本品的臨床試驗中，受試者發生的液體瀦留主要表現為淺表水腫，如面部水腫、眼瞼浮腫、眼瞼水腫等，均為 1 級（見【不良反應】）。在服用本品過程中，建議監測體重，出現非預期的快速體重增加，需要警惕液體瀦留的可能， 建議及時就醫明確診斷。

液體瀦留

以加重或導致心衰，目前尚無嚴重心衰患者（按紐約心臟學會分類法的Ⅲ~Ⅳ級）臨床套用甲磺酸氟馬替尼的經驗。有心臟病、心力衰竭風險因素或腎衰竭病史的患者慎用本品。青光眼患者建議慎用。

低磷血症

接受甲磺酸氟馬替尼治療的患者，常發生電解質異常，其中最常見為血磷降低（見【不良反應】）。用藥期間如發生 1~2 級的低磷血症，注意密切監測，無需特殊處理；如發生≥3 級低磷血症（

特殊人群

肝功能損害

肝功能損害者慎用本品。目前尚無嚴重肝功能損害患者使用 600mg/天劑量的數據資料。輕、中度肝功能損害者推薦使用最大劑量 600mg/天。嚴重肝功能損害者，在經醫生評估獲益大於風險後，才能謹慎使用甲磺酸氟馬替尼。

腎功能損害

尚未在腎功能損害患者中進行臨床研究。本品及其代謝產物只有少部分經腎排泄，預期腎功能損害患者並不會出現總體清除率的降低，建議在醫生指導下使用。

對駕駛和操作機器能力的影響

尚未進行研究來評價甲磺酸氟馬替尼對駕駛和操作機器能力的影響。由於可能出現乏力、頭暈、眩暈等不良反應，建議患者在服用本品期間駕駛或操作機器時應謹慎。

孕婦哺乳期婦女

妊娠

目前尚缺乏孕婦使用甲磺酸氟馬替尼的臨床資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。僅在預 期獲益超過胎兒潛在風險時，可在妊娠期間使用。如妊娠期間服用甲磺酸氟馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸氟馬替尼期間，建議同時採取有效的避孕措施。

哺乳期婦女

目前尚缺乏甲磺酸氟馬替尼是否經人乳汁排泄的資料。

生殖力

目前尚缺乏甲磺酸氟馬替尼對於男性和女性生育能力影響的資料。

兒童用藥

目前尚缺乏 18 歲以下患者使用甲磺酸氟馬替尼的安全性和有效性資料。

老年用藥

對老年患者無需因為年齡因素進行劑量調整。

藥物相互作用

尚未在人體進行藥物相互作用的研究。非臨床研究結果顯示，CYP3A4 是氟馬替尼的主要代謝酶，同時本品對 CYP3A4 酶的抑制具有時間依賴性。臨床治療期間應慎用對 CYP3A4 酶有強誘導作用（如利福平、卡馬西平和苯妥英鈉等）和強抑制作用（如克拉黴素等大環內酯類抗菌藥物、伊曲康唑等三唑類抗真菌藥物和抗 HIV 藥洛匹那韋等蛋白酶抑制劑）的藥物，請在醫生指導下使用。

藥物過量

尚無本品過量用藥後出現特殊症狀和體徵的報告及相關臨床治療經驗。若發生藥物過量，應對患者進行密切監護，給予對症治療。在Ⅰ期耐受性臨床研究中，有 17 例 CML 慢性期患者暴露在 800mg 劑量水平及以上（包括每日 1 次和每日 2 次給藥方式），3 級及以上不良反應有血液學毒性（白細胞降低 2 例、中性粒細胞降低 2 例、血小板降低 2 例和血紅蛋白降低 1 例）、胃腸道反應（腹瀉 3 例）和肝功能異常（γ-谷氨醯轉移酶升高 1 例），這些不良反應經對症處理後，患者均恢復正常。

藥理毒理

藥理作用

甲磺酸氟馬替尼在分子水平對Bcr-Abl 酪氨酸激酶磷酸化抑制作用的 IC50 為 11 nM；對P210 Bcr-Abl 表達陽性的白血病細胞（K562、KU812）增殖的抑制作用 IC50 為 6-8 nM，對P210 Bcr-Abl 表達陰性的腫瘤細胞（人早幼粒白血病細胞 HL-60、人組織細胞淋巴瘤細胞U-937）、表達生長因子受體（PDGFR）的人非小細胞肺癌 A549 細胞、人結腸癌 Ls174t 細胞、人表皮樣癌A431 細胞均未見明顯抑制作用。體外藥效試驗結果顯示，甲磺酸氟馬替尼代謝產物 N-去甲基代謝物（M1）對 Bcr-Abl 抑制作用的IC50 為 16.6 nM，對 K562 細胞增殖抑制作用 IC50 為 3 nM (甲磺酸氟馬替尼為 1 nM)；甲磺酸氟馬替尼醯胺鍵水解羧酸代謝物（M3）未見明顯酪氨酸激酶抑制活性。

毒理研究

遺傳毒性

甲磺酸氟馬替尼 Ames 試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞（CHL）染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性

大鼠生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中，經口給予甲磺酸氟馬替尼 20、60、120mg/kg。結果顯示，60mg/kg 及以上劑量組試驗動物吸收胎、有吸收胎窩數和著床後總丟失增加，雌雄鼠生育力的NOAEL 為 120 mg/kg(按體表面積計算，約為人推薦口服起始劑量的 1.9 倍)， 對早期胚胎髮育的NOAEL 為 20 mg/kg(按體表面積計算，約為人推薦口服起始劑量的 0.32 倍)。大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠經口給予甲磺酸氟馬替尼 60、200、600mg/kg。200mg/kg 劑量組胎仔可見露腦、腹裂和卷尾，顳骨骨化不全，單側腎臟缺失，腎盂擴張。600mg/kg 劑量組可見母體死亡，著床後丟失數、總吸收胎數、早期吸收胎數和晚期吸收胎數均升高，胎仔存活數降低；胎仔可見外觀畸形（露腦、伸舌）和骨骼畸形（頂骨缺失、囟門擴大、間頂骨異形、下枕骨異形、顳骨異形、蝶骨異形、胸骨柄與胸骨節融合、肋/軟肋融合、棒狀肋、軟肋增生/增厚、軟肋與胸骨交匯處異常、肩胛骨異形、肩胛骨單側異形、頸椎椎弓分離），胎仔胸椎、骶椎、尾椎、肋骨、胸骨節、近端指骨、遠端指骨和遠端趾骨的骨化點數顯著降低。大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗NOAEL 為 60mg/kg（按體表面積計算， 約為人推薦口服起始劑量的 0.97 倍）。

致癌性

甲磺酸氟馬替尼尚未進行致癌性試驗。

藥代動力學

吸收

單次給予甲磺酸氟馬替尼片 400mg 或 600mg 劑量後，氟馬替尼在慢性粒細胞白血病慢性期患者體內吸收迅速，Tmax 中位值均為 2.00h，Cmax 分別為 36.674±12.9515ng/mL 和63.583±51.6045ng/mL ， AUC0-t 分別為 549.7808±189.8746h*ng/mL 和 771.1241±548.141 8h*ng/mL； N-去甲基代謝物 M1 的 Tmax 中位值約為 1.00~1.98h，Cmax 分別為 17.830± 15.7468 ng/mL 和 20.917±18.2528ng/mL ，AUC0-t 分別為 125.7117±50.2923h*ng/mL 和 156.6350± 93.9940h*ng/mL；水解代謝產物 M3 的 Tmax 中位值均為 2.00h，Cmax 分別為 7.369±1.8057 ng/mL 和 8.824±3.5395ng/mL ，AUC0-t 分別為 73.0872±27.2883h*ng/mL 和 81.3913±39.6832h*ng/mL。

多次給藥後體內有一定的蓄積，多次口服甲磺酸氟馬替尼片 400mg 或 600mg 劑量達穩態後，血漿中氟馬替尼、N-去甲基代謝物 M1 和水解代謝產物 M3 的Css,max 和 AUCss 隨劑量的增加而增加。

在進食高脂肪餐後，口服甲磺酸氟馬替尼片 400mg，食物對氟馬替尼和代謝物氟馬替尼-M1 的藥動學行為有影響，高脂飲食會增加氟馬替尼和代謝物氟馬替尼-M1 的峰濃度和系統暴露量，氟馬替尼 AUC0-∞約為空腹給藥的 167%，Cmax 約為空腹給藥的 282%；代謝物氟馬替尼-M1 的 AUC0-∞約為空腹給藥的 164%，Cmax 約為空腹給藥的 189%；食物對代謝物氟馬替尼-M3 的藥動學行為有影響，高脂飲食會減少氟馬替尼-M3 的峰濃度和系統暴露量，餐後AUC0-∞約為空腹給藥的 97%，Cmax 約為空腹給藥的 63%。

分布

體外試驗顯示氟馬替尼體外與人的血漿蛋白結合率平均為 89.4%，口服給藥後在體內分布也較廣，分布容積大。

代謝

氟馬替尼在血漿中主要以原形藥物形式存在，此外存在的主要代謝物形式為 N-去甲基化代謝物 M1 和醯胺鍵水解代謝物 M3，代謝物 M1 的穩態血漿暴露量約為原形藥物的 20%，代謝物 M3 的穩態血漿暴露量約為原形藥物的 10%。氧化、水解後乙醯化和氧化、以及葡萄糖醛酸結合物等其它代謝物濃度均低於原形藥物的 10%。單次給予甲磺酸氟馬替尼片 400mg 和 600mg 劑量後，氟馬替尼在慢性粒細胞白血病慢性期患者體內平均血漿消除半衰期（t1/2）為 16.01~17.21h；N-去甲基代謝物 M1 的平均血漿消除半衰期（t1/2）為 18.92~19.21h；水解代謝產物 M3 的平均血漿消除半衰期（t1/2）為7.63~8.66h。

CYP3A4 是氟馬替尼的主要代謝酶，同時本品對CYP3A4 酶的抑制具有時間依賴性。

排泄

患者單次口服 360~800 mg 甲磺酸氟馬替尼，原形藥物在血漿中呈雙相消除，其中快消除相半衰期t1/2α 為 1.29~1.89 h，慢消除相半衰期 t1/2β 為 16.2~22.8 h。各劑量組患者單次及連續口服甲磺酸氟馬替尼第 28 天，服藥後 24 h 內 5 種待測物的尿中總累積排泄量分別占給藥劑量的 0.939±0.495% 和 1.208±0.446% ，其中以原形、M1 和 M3 為主。糞中原形藥物排泄量 約占給藥劑量的 50%以上。

特殊人群

本品尚未開展在肝功能受損、腎功能受損等特殊患者中的藥代動力學研究。

貯藏

密封，在 30℃以下保存。

包裝

（1）0.1g:鋁塑包裝，10 片/板×1 板/盒。（2）0.2g:鋁塑包裝，10 片/板×1 板/盒，10 片/板×3 板/盒。

有效期

24 個月。

執行標準

YBH02562019

批准文號

（1）0.1g:國藥準字H20190032（2）0.2g:國藥準字H20190033

上市許可持有人

企業名稱：江蘇豪森藥業集團有限公司企業地址：江蘇省連雲港經濟技術開發區

生產企業

生產企業名稱：江蘇豪森藥業集團有限公司

生產地址：連雲港經濟技術開發區廬山路 8 號