《調控細胞內Tau蛋白降解的活性分子研究》是依託清華大學，由李艷梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：調控細胞內Tau蛋白降解的活性分子研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：李艷梅
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿爾茲海默症（Alzheimer's disease, AD）是嚴重威脅人類健康的神經退行性疾病。在AD患者腦中，Tau蛋白含量異常升高，且能介導Abeta蛋白的神經毒性。研究表明,降低Tau蛋白水平能夠減少Abeta的毒性，並減少Tau的聚集。因此，降解細胞內Tau蛋白是治療AD的新靶標和潛在策略。本項目針對Tau蛋白結構中無催化活性中心，難以設計抑制劑的特點，擬採用兩種策略降解細胞內的Tau蛋白。策略一，通過增加Tau蛋白泛素化水平從而激活泛素-蛋白酶體系統；策略二，模擬蛋白錯誤摺疊狀態從而激活蛋白質量控制系統。分別設計活性分子，以期通過激活細胞自身的蛋白降解系統，實現特異地、可控地降解細胞內的Tau蛋白。設計開發新型可特異性識別並降解細胞內Tau蛋白水平的化合物。本項目研究不僅可為AD的治療提供新的策略，也為調控疾病相關非酶蛋白含量的研究提供參考。
結題摘要
阿爾茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）是嚴重威脅人類健康的神經退行性疾病。在AD患者腦中，Tau蛋白含量異常升高，且能介導Aβ蛋白的神經毒性。目前研究表明,降低Tau蛋白水平能夠減少Abeta的毒性，並減少Tau的聚集。因此，降解細胞內Tau蛋白是治療AD的新靶標和潛在策略。本項目針對Tau蛋白結構中無催化活性中心，難以設計抑制劑的特點，採用了兩種策略降解細胞內的Tau蛋白。策略一，通過增加Tau蛋白泛素化水平從而激活泛素-蛋白酶體系統；策略二，模擬蛋白錯誤摺疊狀態從而激活蛋白質量控制系統。基於泛素-蛋白酶系統策略設計的TH006能有效在多種神經元細胞內降解Tau蛋白，並降低Tau蛋白介導Aβ蛋白所導致的毒性。基於疏水策略設計的HyT-Tau-CPP在細胞內和AD模型小鼠中都能有效的降低Tau蛋白的含量。接著，進一步發展疏水標籤策略，針對TDP43蛋白設計了的D4分子，其則有效的降低了細胞內的TDP43的含量。除此之外，基於螺旋穩定策略，開了針對澱粉樣蛋白的螺旋抑制劑能有效的抑制澱粉樣蛋白形成有毒的聚集體。本項目研究不僅可為AD的治療提供新的策略，也為調控疾病相關非酶蛋白含量的研究提供參考。
