《GPR50調控磷酸化tau蛋白水平的作用和機制研究》是依託蘇州大學，由夏亦元擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：GPR50調控磷酸化tau蛋白水平的作用和機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：夏亦元
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
磷酸化tau（p-tau）異常聚集及其清除障礙是AD發病的關鍵環節。上調自噬可促進p-tau降解，但AD中晚期自噬系統受損。申請人發現：AD小鼠腦內GPR50降低；過表達含多個LC3結合區（LIR）的GPR50激活自噬，同時p-tau減少，tau mRNA不變，提示GPR50可上調自噬並促進p-tau降解。但p-tau經GPR50激活自噬而降解的具體分子機制不明。為此，本項目擬：1.調控GPR50水平，檢測LC3含量、PI3K/Akt自噬相關通路，闡明GPR50激活自噬的機制；2. 突變GPR50的LIR序列，轉染於HEK293/tau細胞，分析GPR50、LC3、p-tau相互關係，明確p-tau經GPR50降解機制；3.用GPR50干預AD小鼠，檢測自噬活性及AD樣病理和認知變化，探明上調GPR50可有效清除p-tau，從而防治AD發生。本研究結果將為AD發病機制及治療提供新思路。
結題摘要
阿爾茨海默病（Alzheimer's disease， AD）的病理機制目前仍不清楚。Tau蛋白的過度磷酸化在AD的病理機制中起著關鍵作用。但目前研究發現自噬障礙是導致阿爾茨海默病的一個重要原因。因此，理解自噬的分子調控機制對理解阿爾茨海默病的病理機制非常重要。本項目確定了GPR50一方面作為一個新的自噬受體，通過多個LC3 interacting regions (LIRs)與LC3的結合； 另外一方面GPR50通過激活cAMP/PKA/CREB信號通路，調控自噬相關基因的轉錄，從而調控基礎自噬。通過GPR50在自噬中的這種雙重調控作用，GPR50調控tau蛋白磷酸化的水平。另外，本項目GPR50發現在APP/PS1小鼠腦內的表達水平下降，提示GPR50水平下降可能是導致AD腦內自噬障礙的一個重要原因。另外，本項目確定了GPR50是是調控磷酸化tau蛋白水平的關鍵分子。GPR50是可作為未來AD藥物研發的一個靶標分子。本項目首次發現GPCR亦可以作為自噬受體，其不同於其它的自噬受體，GPR50亦可以激活非選擇性基礎自噬。本項目不僅為理解自噬的分子調控機制，亦為理解阿爾茨海默病的病理機制提供了重要的參考數據。考慮到GPCR在藥物研發中的優勢，本項目亦為未來以GPCR為靶標的AD藥物的研發提供了前期基礎。
