《GPR50在阿爾茨海默病中的作用及機制研究》是依託蘇州大學，由馬全紅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：GPR50在阿爾茨海默病中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馬全紅
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
GPR50是位於X染色體上的孤獨GPCR，在阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）病人腦內發生變性的神經元上表達，說明GPR50可能在AD的病理髮展中有重要作用。我們的初步研究亦發現：（1）GPR50在APP/PS1小鼠皮層的蛋白澱粉斑周圍表達；（2）GPR50抑制Aβ產生；（3）在SHSY5Y細胞上過表達GPR50可以保護細胞抵抗Aβ誘導的細胞毒性作用；（4）GPR50可能參與tau磷酸化的過程。因此，本項目擬從Aβ產生、Aβ誘導的細胞毒性和神經突觸毒性作用、tau磷酸化三個方面，利用細胞和小鼠模型，研究GPR50在AD的病理髮展中的作用及機制，為治療AD的藥物研發，理解AD的病理髮展機制提供有價值的參考數據。
結題摘要
本項目利用細胞和小鼠模型，詳細地分析了GPR50在Aβ產生、tau磷酸化中的調控作用和分子機制。我們發現BACE1經自噬-溶酶體途徑降解。調控mTOR活性或CREB介導的轉錄途徑均可調控BACE1的降解。另外，我們發現GPR50不僅激活自噬並作為自噬受體通過與自噬關鍵分子LC3結合，將Aβ產生過程中的關鍵酶BACE1，運送到自噬小體中降解，並且發現此過程依賴BACE1的泛素化程度。另一方面，我們發現GPR50通過PI3K信號通路影響tau的磷酸化，並亦可促進磷酸化tau的降解。除此之外，我們發現GPR50調控神經幹細胞的增殖和神經發生，而在AD病人和模型小鼠腦內神經發生是下調的，並且這種下調可能與AD的認知障礙有關。因此，本項目通過這幾個方面的分析，不僅闡述了Aβ產生、tau磷酸化調控的新機制，亦確定了GPR50是治療阿爾茨海默病的新的重要藥物靶點，為未來研發基於GPR50為靶標的治療AD的藥物篩選提供了前期數據。項目負責人做為通訊作者發表SCI文章10篇，申請國內專利2項。並有兩篇文章正在整理中。
