《Tau蛋白異常聚積損傷線粒體的分子機制及其保護策略》是依託華中科技大學，由劉恭平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Tau蛋白異常聚積損傷線粒體的分子機制及其保護策略
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉恭平
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Tau蛋白異常聚積在阿爾茨海默病（AD）患者神經細胞退變及學習記憶障礙的發生髮展中起關鍵作用，但機制尚不清楚。申請者最近的研究發現：過表達tau導致線粒體融合蛋白Mfn1和Mfn2水平升高、自噬相關分子（KIAA0174）水平降低，而同時上調KIAA0174可逆轉tau引起的Mfns升高,提示tau可能通過下調KIAA0174而抑制Mfns的降解，導致線粒體結構和功能異常。本項目擬在細胞系、原代培養神經元和tau轉基因小鼠，深入探討過表達tau蛋白對自噬體成熟和活性的影響；上調KIAA0174能否逆轉tau引起的線粒體損傷、改善tau轉基因小鼠的相關病理改變及學習記憶障礙。研究結果將首次揭示AD樣tau蛋白異常聚積如何通過損傷線粒體而導致神經細胞變性，並闡明恢復或上調KIAA0174能否逆轉tau的毒性作用。不但有重要理論意義，還可為AD等tau相關疾病的藥物研發提供新分子靶點。
結題摘要
阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)又稱原發性老年痴呆，屬於老年痴呆的一種，以嚴重的高級認知功能和記憶功能障礙為主要臨床特徵。tau蛋白的過度磷酸化和異常聚集在阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease , AD）的發病過程中發揮著重要的作用。在AD患者的腦記憶體在廣泛的自噬性病理變化表現為各種類型的自噬泡的聚集，包括有自噬體、自噬中間囊泡、多泡小體、自噬溶酶體等自噬相關的泡狀結構。而過表達htau的轉基因小鼠中也出現和AD患者類似的自噬功能異常，這種表現和 AD 患者腦組織中的自噬病理變化十分相似。自噬功能的障礙則會降低自噬途徑對tau的清除和降解，兩者互為因果，形成惡性循環。目前關於tau蛋白是否可導致自噬障礙及其分子機制，尚未見報導。本項目探討過表達人全長tau對自噬功能的影響及其機制，並探討可否通過調節於其機制中的關鍵分子，來研究能否改善或誘導tau樣的自噬障礙以及學習認知功能。本研究發現：（1）過表達tau蛋白能夠引起細胞及整體自噬體及溶酶體不能融合，而導致自噬功能障礙；（2）過表達tau導致hIST1的mRNA和蛋白表達水平下降；（3）下調IST1蛋白介導了tau蛋白聚積所導致的自噬障礙；（4）在3 月齡C57小鼠下調IST1蛋白可導致自噬體及溶酶體不能融合，出現自噬障礙及不可溶性tau蛋白含量的增加，並引起學習記憶和認知功能障礙；（5）上調IST1蛋白逆轉了tau蛋白聚積所誘導的自噬障礙；（6）上調IST1蛋白逆轉了tau蛋白聚積所誘導的學習記憶與認知功能障礙，並降低不可溶性tau的蛋白含量；（7）Ist1調節自噬的機制與Ist1參與了ESCRT-III複合體的組裝過程有關，tau蛋白積聚導致Ist1降低，從而引起ESCRT-III複合體組裝障礙，而導致自噬體與溶酶體不能夠融合，從而引起自噬異常；（8）在HEK293/tau細胞中過表達hIST1逆轉tau誘導的線粒體動態異常，並改善線粒體功能。本研究首次揭示了tau對自噬功能的影響及機制，而且過表達 hIST1 可逆轉自噬體的聚集，同時減少了細胞內不溶性 tau 的含量以及改善tau引起的學習記憶與認知功能障礙。因此可以通過對IST1蛋白的調節來改善自噬的正常運轉。在臨床上，對AD所具有的病理變化和認知功能的改變具有潛在的治療意義。
