西格列汀

西格列汀屬於二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，可單獨套用，或與其他口服降糖藥組成複方藥物治療2型糖尿病，其優點是安全性好，低血糖及體重增加的不良反應發生率低。

基本介紹

• 中文名：西格列汀
• 外文名：Sitagliptin
• CAS號：486460-32-6
• 分子式：C16H15F6N5O
• 分子量：407.31400
• 密度：1.614g/cm3

化合物簡介

基本信息

中文名稱：西格列汀

中文別名：西他列汀；

英文名稱：sitagliptin

英文別名：Unii-qfp0p1dv7z；Janumet；Sitagliptin;

CAS號：486460-32-6

分子式：

C₁₆H₁₅F₆N₅O

結構式：

分子量：407.31400

精確質量：407.11800

PSA：77.04000

LogP：2.65470

物化性質

外觀與性狀：白色固體粉末

密度：1.614g/cm

沸點：529.905ºC at 760 mmHg

閃點：274.277ºC

折射率：1.59

合成路線

藥理作用

西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），由腸道全天釋放，並且在進餐後水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖內環境穩態生理學調控的內源性系統的一部分。當血糖濃度正常或升高時，GLP-1和GIP 可通過涉及環磷腺苷的細胞內信號途徑增加胰腺β 細胞合成並釋放胰島素。在2 型糖尿病動物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑制劑治療可以改善胰腺β 細胞對葡萄糖的反應性並促進胰島素的生物合成與釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取作用增加。此外，GLP-1 還可以抑制胰腺α 細胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依賴性，當血糖濃度較低時，GLP-1 不會促進胰島素釋放，也不會抑制胰高糖素分泌。當葡萄糖水平高於正常濃度時，GLP-1 和GIP 促進胰島素釋放的作用增強。此外，GLP-1 不會損傷機體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，後者可以快速水解腸促胰島激素，產生非活性產物。西格列汀能夠防止DPP-4 水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放並降低胰高糖素水平。對於存在高血糖症的2 型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發生的上述變化可降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）並降低空腹血糖和餐後血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴性作用機制與磺醯脲類藥物的作用機制不同，即使在葡萄糖水平較低時，磺醯脲類藥物也可增加胰島素分泌，從而在2 型糖尿病患者和正常受試者人體中導致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4 酶抑制劑，在治療濃度下不會抑制與DPP-4密切相關的DPP-8 或DPP-9。

毒理研究

重複給藥：犬經口給予西格列汀，每日 2、10 和 50mg/kg，連續 53 周，試驗中未見不良反應劑量為 10mg/kg，按照成人每日推薦劑量 100mg 計算，上述劑量水平大約相當於人體暴露量的 6 倍。50mg/kg 組的犬，出現了一過性與給藥相關的體徵，其中包括張口呼吸、流涎症、嘔吐白色泡沫、共濟失調、震顫、活動減少和/或弓背體態。在毒性試驗第 14~27 周，50mg/kg組動物組織學檢查結果提示輕度骨骼肌退化。在毒性試驗第 53 周未見發生骨骼肌退化，提示這一變化隨著給藥持續時間的延長沒有重現或進展。每日劑量 50mg/kg 的動物全身暴露量為人體暴露量的 26 倍。

生殖毒性：在雄性和雌性大鼠交配前和交配過程中，西格列汀經口給予劑量達每日1000mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量 100mg 計算，大約相當於人體暴露量的 100 倍），未見藥物對生育力存在不良作用。大鼠經口給藥劑量達 1000mg/kg/日時，觀察到與給藥相關的胚胎肋骨畸形（缺失、發育不全和波狀肋骨）發生率輕度升高。大鼠在給予西格列汀 250mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量 100mg 計算，大約相當於是人體暴露量的 32 倍）、兔在給予125mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量 100mg 計算，大約相當於是人體暴露量的 22 倍）時未見致畸作用。西格列汀可通過哺乳大鼠的乳汁分泌。

致癌性：小鼠 2 年經口給予西格列汀 500mg/kg 時，未見腫瘤發生率增加。大鼠 2 年經口給予西格列汀，劑量為 50、150 和 500 mg/kg/日，在 500 mg/kg/日組雄性大鼠中，可見肝腺瘤和肝癌發病率增加；在 500 mg/kg/日組雌性大鼠中，可見肝癌發病率增加。500 mg/kg/日組按照成人每日推薦劑量 100mg 計算，大約相當於人體暴露量的 58 倍，此劑量下可見大鼠肝毒性。西格列汀未觀察到誘發肝腫瘤作用的劑量為每日 150mg/kg/日（按照成人每日推薦劑量 100mg 計算，大約相當於人體暴露量的 19 倍）。由於已經發現藥物的肝毒性與誘發大鼠肝腫瘤相關，因此大鼠肝腫瘤發生率的增高可能是繼發於高劑量藥物的慢性肝臟毒性作用。這一發現對人類臨床使用的意義不明。

藥代動力學

對西格列汀藥代動力學特徵的研究已經在健康受試者和2 型糖尿病患者中廣泛地進行。健康受試者口服給藥100mg 劑量後，西格列汀吸收迅速，服藥1至4 小時後血漿藥物濃度達峰值（Tmax 中值）。西格列汀的血藥AUC 與劑量成比例增加。健康志願者單劑量口服100mg 後，西格列汀的平均血藥AUC 為8.52μM·hr，Cmax 為950 nM，表觀終末半衰期（t1/2）為12.4 小時。服用西格列汀100mg達到穩態時的血漿AUC 與初次給藥相比增加約14%。個體自身和個體間西格列汀AUC 的變異係數較小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受試者和2 型糖尿病患者中的藥代動力學指標大體相似。

適應症

本品配合飲食控制和運動，用於改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

不良反應

1.消化系統的不良反應主要表現為腹痛、腹瀉及噁心、嘔吐。

2.相關的不良反應還有鼻咽炎、咽炎、咽痛、泌尿系感染、肌痛、關節痛、高血壓和頭暈等；可引起白細胞、鹼性磷酸酶、尿酸升高等。

禁忌

對本品中任何成份過敏者禁用。

用法用量

本品單藥或與二甲雙胍聯合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。

腎功能不全的患者

輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 ≤ 1.7 mg/dL 和女性 ≤ 1.5 mg/dL）服用本品時，不需要調整劑量。

中度腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 至< 50 mL/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 > 1.7 至≤ 3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至≤ 2.5 mg/dL）服用本品時，劑量調整為50 mg 每日一次。

嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病（ESRD）患者服用本品時，劑量調整為25 mg 每日一次。服用本品不需要考慮透析的時間。

藥物相互作用

在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的藥代動力學不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據這些數據，西格列汀不會對CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 產生抑制作用。根據體外研究數據，西格列汀也不會抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6或誘導CYP3A4。

在2 型糖尿病患者中，二甲雙胍每日兩次多劑給藥與西格列汀聯合治療不會顯著改變西格列汀的藥代動力學。

在2 型糖尿病患者中進行了人群藥代動力學分析顯示，聯合用藥不會對西格列汀的藥代動力學產生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2 型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物（例如：他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥布）；抗血小板藥物（例如：氯吡格雷）；抗高血壓藥物（例如：ACE 抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）；鎮痛劑和非甾體類抗炎藥（例如：萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）；抗抑鬱藥物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗組胺類藥物（例如：西替利嗪）；質子泵抑制劑（例如：奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（例如：昔多芬）。

地高辛與西格列汀聯合使用時，前者的血漿濃度-時間曲線下面積（AUC，11%）以及平均血漿峰濃度（Cmax，18%）略有升高。這些變化沒有臨床意義。對同時接受地高辛治療的患者應該進行適當監測。不需要對地高辛或本品的使用劑量進行調整。