血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

即血管緊張素受體阻滯劑，為一類高血壓治療藥物。通過阻斷AngⅡ效應降低血壓。現已廣泛用於臨床。主要用於臨床高血壓病及其他心腎疾病的治療。

基本介紹

• 中文名：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑
• 縮寫：ARBs
• 作用強度：15～20倍
• 國家：義大利

血管緊張素Ⅱ

在RAS中，十四肽的血管緊張素原（Ang）在腎素作用下，2個異亮氨酸間的肽鏈斷裂，生成血管緊張素I (AngI), AngI在血管緊張素轉換酶等酶的作用下，苯丙氨酸與組氨酸間肽鏈斷裂，產生具有生理活性的AngII (八肽)。

AngII為強效血管收縮劑，是RAS中最重要的活性激素，在高血壓的生理病理中起主要作用。AngII能引起小動脈收縮，使血管阻力增加；調節醛固酮的分泌（釋放增加），使水、鈉重吸收增強，血容量上升；也可引起心輸出量增大；AngII還可使兒萘酚胺上升，在交感神經末梢則使去甲腎上腺素釋放增加，同時使平滑肌細胞增生。

血管緊張素Ⅱ受體

AngII所具有的生物學效應由受體介導，經放射性配基絡合法測定，AngII受體至少有2種類型（AT1，AT2），可能還有AT3、AT4等類型，均具種屬和組織特異性。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

目前上市的AngII受體拮抗劑都是針對AT1型受體的。AT1拮抗劑抑制AngII介導的血管收縮、腎小管鈉、水重吸收；抑制RAS對壓力感受體反射的調控，提高敏感性，對交感神經興奮具有抑制作用，並介導中樞及外周交感神經的加壓作用。

臨床使用的AT1受體拮抗劑為非肽類藥物，依據結構可分為2類：（1）聯苯四氮唑類，包括氯沙坦（losartan）、纈沙坦（valsartan）、厄貝沙坦（irbesartan）、坎地沙坦酯（candesartan cilexetil）及他索沙坦（tasosartan）。（2）非聯苯四氮唑類，包括依普羅沙坦（eprosartan）及替米沙坦（telmisartan）。上述化合物具有以下結構特徵：（1）以三級取代的N為核心，N上的孤電子對可能作為氫受體形成氫鍵；（2）N上的1個取代基為親脂性的芳環，除依普羅沙坦為苯環外，其餘均為聯苯取代；（3）芳環上有1個離子性酸性基團，如四氮唑或羧酸，可能與受體形成離子鍵；（4）N上的另兩個取代基可不成環（如纈沙坦）亦可成環。其中1個取代基具有親脂性，1個取代基上含有可作為氫受體的雜原子如O、N。

其他作用

保護腎功能，延緩腎臟病進展

現已認識到ATⅡ在高血壓腎臟損害特別是糖尿病腎病惡化中起重要作用，ATⅡ介導的腎小球小動脈的收縮，導致腎小球毛細血管性高血壓，並通過其他機制損害腎臟，包括升高腎小球壓力而增加系膜巨分子流入，刺激細胞因子及系膜基質的擴張，ATⅡ還增加蛋白尿。因此，套用AT1受體亞型拮抗劑具有明顯的腎臟保護效應，特別是對糖尿病性腎病的惡化有逆轉作用。抑制ATⅡ可使腎小球出球小動脈鬆弛，降低腎小球毛細血管壓力，減低蛋白尿而延緩腎臟病進展。據最近一項氯沙坦與氨氯地平對高血壓病伴腎臟損害的4周對比研究，前者降低腎臟損害患者的尿蛋白排出，總蛋白及白蛋白排泄減少25%，而後者無此作用（P<0.01）[18]。有人匯萃分析約1100例糖尿病及非糖尿病的蛋白尿病人，各類降壓藥物有類似降壓效應，而降蛋白尿以ACEI類最大，約可下降40%，而鈣拮抗劑、β阻滯劑等只有10%，認為ACEI的作用是通過緩激肽積聚及抑制RAS所致。作者等探討這種假設，在動物模型上用賴諾普利100&nbs p;mg/d並輸注緩激肽拮抗劑或外源性ATⅡ，發現加緩激肽拮抗劑對血壓及蛋白尿無影響，但加ATⅡ則增加血壓及蛋白尿到治療前水平，提示抑制ATⅡ，不是抑制緩激肽可以控制這種類型的蛋白尿。在連續7個4周時期中採取安慰劑→氯沙坦50 mg/d→100 mg/d→安慰劑→依那普利10 mg/d→20 mg/d→安慰劑。低劑量及高劑量氯沙坦的降壓效應相同，但降蛋白尿效應50 mg/d時4周降低30%，100 mg/d時4周降低>40%，12周時停藥則血壓及蛋白尿恢復到治療前水平。氯沙坦與依那普利的抗蛋白尿及降壓效應和腎臟血流動力學效應[有效腎血漿流量、濾過分數及腎小球濾過率(GFR）]兩藥相似，支持氯沙坦臨床改善血壓、腎血流動力學及蛋白尿與ACEI相似，是通過抑制ATⅡ引起的。因此，一項大規模用氯沙坦減少非胰島素依賴型糖尿病病人1500例重點試驗(RENAAL）正在進行，其結果將澄清氯沙坦對腎功能不全的腎臟保護作用。也有研究血管緊張素轉換酶(ACE)基因表型與沙坦類關係，DD型較ID或II型患者用ACEI後尿蛋白減少較少，甚至有些病人微蛋白尿不斷惡化，但ID或Ⅱ型患者用ACEI後則減輕[18]。這種差別被認為是DD型患者ACE水平最高，用ACEI不足以完全抑制其活性，而沙坦類藥物可能更有效。一項正常人及腎功能損害患者腎血流動力學影響及高血壓病人服用氯沙坦對腎功能影響和腎病綜合徵有或沒有腎功能損害患者的研究中，發現氯沙坦可使平均動脈壓下降，有效腎血液流量可以增加，而對GFR無影響[19]。對腎血流動力學的這些良好影響，也是進行RENAAL試驗的依據之一。

逆轉左室肥厚和血管重塑等效應

左室肥厚（LVH）為心血管病的獨立危險因素，沙坦類藥物對降低LVH有明顯的作用。1997在義大利召開的第八屆歐洲高血壓會議上有報導纈沙坦對於左室肥厚的療效，經超聲心動確定有LVH的高血壓病患者，以纈沙坦80 mg/d與氨醯心安50 mg/d相比較，經4周治療DBP仍>95 mm Hg，則將藥物加倍4周后DBP仍>95 mm Hg者加氯噻嗪，兩組中各有30%病人加利尿劑。3及8個月後超聲心動複查，69例隨機病人中對58例作左室質量指數分析（LVMI），結果纈沙坦組（29例）LVMI平均下降10 g/mm2，較基線下降8%。顯然ATⅡ參與LVH形成，而AT1受體亞型拮抗劑阻斷ATⅡ，可使LVH逆轉。

對高血壓及動脈粥樣硬化中血管重塑的作用，據近年細胞及分子研究已經明確ATⅡ在動脈粥樣硬化形成中調節許多關鍵性步驟，可能調節白細胞與內皮細胞之間的相互作用。許多黏附分子如E-選擇素及血管黏附分子（VCAM-1）促進白細胞及單核細胞黏向內皮細胞的管腔面，認為這是高血壓或動脈粥樣硬化血管病變形成的第一步。ATⅡ在培養的內皮細胞中刺激黏附分子的表達，亦提示肽類可促進白細胞黏附到血管壁。因此，不僅ACEI，AT1受體亞型拮抗劑亦可改變高血壓及動脈粥樣硬化病人動脈結構與功能，這對於血管重塑的防治可能有重要意義，但尚需更多研究。

AT1受體亞型拮抗劑對纖溶功能也有影響，若因纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的升高而纖溶能力下降可增加冠心病的危險。已有資料發現某些病人基因上易產生血漿PAI-1升高。PAI-14G純合子及4G/5G雜合子患者血漿PAI-1水平增高增加發生心肌梗死的危險，5G純合子病人PAI-1水平低，心肌梗死危險性低。因內皮性PAI-1的產生及分泌由ATⅡ調節，而組織型纖溶酶原激活物的產生及分泌由緩激肽所調節。內皮ACE通過雙向作用降解緩激肽並使AT1轉變為ATⅡ而促進血栓形成。因此，用ACEI及AT1受體亞型拮抗劑通過雙向抑制而增強纖溶功能，減少血栓形成[9]。另外，還有用氯沙坦用於預先處理的荷蘭豬心室肌上，可減少再灌注心律失常，提示有內源性抗心律失常作用，並有降解尿酸，抑制血栓烷(TX)A2的效應。但candesartan不能抑制TXA2引起的血小板聚集[8]。這些初步研究對心血管病防止血栓栓塞方面也可能有套用價值。

綜上所述，ATⅡ受體拮抗劑（AT1受體亞型拮抗劑）作為新的一類降壓藥物，在心力衰竭、腎臟病及許多心臟腎血管病的防治中可能較廣泛的前景。最近，WHO/ISH1999高血壓指南中已將ATⅡ受體拮抗劑列入治療高血壓的六大類藥物之一[20]。但仍存在許多問題，如它是否優於ACE I，與ACEI是否有互補不足，長期套用的利弊如何，有待從基礎理論及臨床大規模多中心的長期實踐中來解決。正在進行的多項國際性大樣本隨機試驗如LIFE、ELITE-Ⅱ、VALUE、RENAAL等或將有助於明確AT1受體亞型拮抗劑在心臟血管病防治中的地位。

基礎特性

ATⅡ刺激在體內引起許多生理性反應以維持血壓及腎臟功能。在高血壓病、動脈疾病、心臟肥大、心力衰竭及糖尿病、腎病等的發病機制上都起著主要的作用。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）部分阻斷ATⅡ的形成，對上述心臟血管疾病產生了顯著的治療效應，但小部分的病人因乾咳不能耐受，從而促使研製出完全阻斷ATⅡ效應的ATⅡ受體拮抗劑，為心臟血管病的防治展現了一幅新的寬廣前景。 特別是替米沙坦的出現，真正維持了24小時，服用一個月達到穩定的血濃度，即使突然停藥也不會出現反跳。

目前已套用於臨床或正進行臨床試驗的AT1受體亞型拮抗劑已有10多種。研究與套用最早與最多的是氯沙坦，其次是纈沙坦。各種AT1受體亞型拮抗劑的臨床前藥理作用大體相似。阻滯AT1的特異性相同，但拮抗AT1的強度、選擇性作用AT1與AT2的比值、化學活性物質不盡相同。根據檢測條件，選擇性阻滯AT1受體亞型較AT2受體亞型的強度比值各個沙坦類藥物都在10000倍以上，纈沙坦最強，在人子宮肌層對AT1較對AT2受體亞型親和力強3000倍[6]。化學活性有的是母體，有的是代謝物。氯沙坦的特點為母體及其代謝物E～3174都有活性且E～3174 aT1受體亞型親和力強於母體10倍，清除半衰期（t1/2β）亦較母體明顯延長[7]。

臨床套用

沙坦類藥物在國外已較廣泛用於臨床高血壓病及其他心腎疾病的防治，國內套用最多的是氯沙坦、纈沙坦。

經過循證醫學分析，9種ARBs對13451位受試者持續7周治療的血壓降低效果，結論為效果不大: 收縮壓−8mmHg及舒張壓−5mmHg。降壓效果大部分（約70%）都來自於最低推薦劑量。各種ARBs的降壓效果都比較相似。

高血壓病

以氯沙坦治療高血壓病已有很多研究[7-10]。但多項安慰劑對照的研究中，氯沙坦50～100 mg/d，4～12周對輕中度高血壓有明顯降壓作用。至1996年治療人數3700餘人。以谷值舒張壓（DBP）<90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或DBP≥90 mm Hg而試驗結束時下降≥10 mm Hg為有效，則治療8周末血壓下降9.2～9.9/5.2～6.4 mm Hg者有效率為41%～54%，12周末血壓下降9.1～19.0/9.1～14.0 mm Hg者有效率為50%～76%[7]。對嚴重高血壓患者治療12周后部分病人仍可保持療效，但多數需並用利尿劑或其他降壓藥物。

氯沙坦的降壓幅度與有效率亦曾與很多標準降壓藥物作過對比研究，包括β-受體阻滯劑氨醯心安，利尿劑氯噻嗪（雙氫克尿塞），鈣拮抗劑緩釋費洛地平，控釋硝苯吡定（拜新同）及氨氯地平，血管緊張素轉換酶抑制劑依那普利、賴諾普利等，其降壓幅度與這些標準降壓藥物大體相同。例如以氯沙坦50～100 mg/d，8～12周時DBP下降平均8～13 mm Hg，上述其他降壓藥物為10～14 mm Hg[11]。在一項132例老年高血壓病患者中，氯沙坦使DBP平均下降13 mm Hg，而緩釋費洛地平為14 mm Hg[12]，在治療6周時費洛地平組DBP下降略優，12周時兩組無差別，降壓有效率氯沙坦 組為69%，費洛地平組為76%，P值>0.05[12]。一項63箇中心參加的瑞典、芬蘭、澳大利亞輕中度高血壓898例隨機雙盲氯沙坦與氨氯地平的降壓效果與藥物耐受性的研究，為期12周，結果降壓有效性在氯沙坦50～100 mg/d組與氯沙坦50 mg/d+氯噻嗪12.5 mg組及氨氯地平5～10 mg/d組均相仿；但以精神性感覺記分（PGWB）評定生活質量則氯沙坦兩組明顯改善，氨氯地平組改善較少；藥物有關的副作用特別是踝部水腫及其他不適發生率，氨氯地平從基線時8.4%及23.3%分別增至30.6%（P<0.001）及33.1%（P=0.002），而氯沙坦兩組與其基線值相比差異無顯著性，但站立時在氯沙坦組頭暈略有增加而氨氯地平組則無，原因未明[9]。在一項400例高血壓病患者中比較氯沙坦與依那普利的研究，測血壓谷值、降壓幅度及有效率之間差別無顯著性，氯沙坦的降壓效應在治療1周內出現。另一組576例高血壓患者隨機雙盲平行對照比較氯沙坦與依那普利的研究中，氯沙坦150 mg/d或依那普利20 mg/d，在治療1～2周內血壓明顯下降，最大降壓在加量後3～6周[13]。氯沙坦50～100 mg/d降壓幅度最大，<50 mg/d未見明顯降壓效應。同樣，在比較氯沙坦與氨醯心氨治療輕中度高血壓病人時，觀察到氯沙坦的降壓效應在6周時達到平台，12周時並無更多的血壓下降。

對嚴重高血壓的治療，用氯沙坦多需與氯噻嗪或其他降壓藥物聯用。一項179例嚴重高血壓研究中，氯沙坦50 mg/d在12周時，22%仍可單藥維持降壓療效，30%需聯用氯噻嗪（2.5～25 mg/d），46%需加費洛地平或氨醯心氨或二者同用，2%加其他藥物。所有病人血壓下降26/19 mm Hg。與另一研究131例（黑人占31%）12周治療，DBP下降18 mm Hg相似，服用氯沙坦50 mg/d並氯噻嗪12.5 mg/d膠囊，使1/3病人血壓控制，但大多數需再加費洛地平[7]。

纈沙坦對輕中度高血壓治療亦與多種其他降壓藥物作過比較研究，大多是ACEI（如依那普利、賴諾普利）、氯噻嗪、氨氯地平、氨醯心安及另一種AT1受體亞型拮抗劑氯沙坦。在8～12周短期治療中，纈沙坦降壓效果與ACEI相同，略不及賴諾普利，但無統計意義。在長達1年的長期治療中（≥65歲高血壓病患者），纈沙坦或賴諾普利降壓有效率及降壓幅度兩組相同。如果單用纈沙坦血壓控制不好，需加利尿劑的為25%～35%，纈沙坦與ACEI組在三項試驗中均大致相似。纈沙坦與氨氯地平比較，其降壓幅度及有效率也相同。若纈沙坦單用不能很好控制血壓時，加氨氯地平並無更多的血壓控制[6]。病人對氨氯地平起始劑量降壓差，而劑量加倍後，隨機入纈沙坦組28.6%的病人和氨氯地平組33.7%的病人,需要加其他降壓藥物才能滿意控制血壓[6]。

兩種沙坦類藥物氯沙坦與纈沙坦降壓效果的比較[14]，纈沙坦80～160 mg/d 545例，氯沙坦50～100 mg/d 534例，安慰劑組269例。在8周終點時，降壓幅度三組分別為14/11、13/10及5/5mm hg，兩個沙坦類與安慰劑組比較差異有顯著性，兩組之間相似（P=0.129）；有效率（DBP<90 mm Hg或下降≥10 mm Hg）三組分別為61.6%、54.5%及29.3%。沙坦類藥物的副作用：氯沙坦2085例與安慰劑535例雙盲研究治療2周，藥物有關副作用（氯沙坦組15.3%，安慰劑組15.5%）及病人從試驗退出率：氯沙坦組為2.3%，安慰劑組為3.7%，兩組差異無顯著性。藥物副作用為頭痛(4.2%)，無力或疲乏（2%）及頭暈，氯沙坦組多於安慰劑組，前者2.4%後者1.3%。氯沙坦長期治療（≥1年）306例中，常見副作用為頭痛3.6%，頭暈2.9%，無力或疲乏2.6%。突然停藥無反跳現象，偶有肝功能升高及高血鉀症。與ACEI治療12周相比，氯沙坦組（2085例）咳嗽發生率為3.1%，而ACEI（依那普利、卡托普利或賴諾普利，239例）為8.8%，安慰劑組2.6%，顯然氯沙坦組咳嗽發生率很低。在一組有咳嗽敏感的高血壓病患者中，氯沙坦組咳嗽發生率17%～29%，與安慰劑組35%及氯噻嗪組25%～34%相似，明顯低於賴諾普利組62%～72%。其他副作用，ACEI組疲乏無力6.7%，高於氯沙坦組3.8%或安慰劑組3. 9%，但頭痛發生率則相反，氯沙坦組14.1%, ACEI 10.9%，安慰劑組17.0%[7]。與鈣拮抗劑比較（氯沙坦與緩釋費洛地平），老年人頭痛及水腫氯沙坦組為9.0%及6.7%，而費洛地平組均為14.0%，氯沙坦組無力為8.0%，費洛地平組為1.0%。與β受體阻滯劑相比較，氯沙坦組比氨醯心安副作用少，前者17.0%，後者27.0%，副作用與停藥有關，前者為2.2%，後者6.9%[7]。

纈沙坦40～160 mg/d 2 316例與安慰劑888例相比較，頭痛頭暈及疲勞約增多1%，差別無統計學意義。與賴諾普利比較，則纈沙坦組發生乾咳明顯減少（P<0.001）。易發生ACEI乾咳的輕中度患者用纈沙坦80 mg/d 6周、賴諾普利10 mg/d或氯噻嗪25 mg/d，乾咳發生率分別為21.4%，71.1%及19.0%。2316例中因副作用停用纈沙坦者7.1%，與ACEI組中333例中8.5%及安慰劑組888例中10.5%相似。1～2年長期治療對照研究，副作用發生率或類型無明顯增加。某些生化異常較ACEI組少，膽紅素增加一倍在纈沙坦組為6.0%，ACEI為12.9%；血肌酐增加>50%，纈沙坦組0.8%，ACEI1.6%；血鉀增加>20%，纈沙坦組4.4%, ACEI組6.4%[6]。輕中度高血壓2606例氯沙坦套用亦耐受良好，其中頭痛發生率最常見，安慰劑組（641例）16.7%，irbesartan組（1965例）12.3%。因頭痛、上呼吸道感染、肌肉骨骼痛、頭暈及疲勞而停止治療者為3.3%，安慰劑組為4.5%。在一組與依那普利比較研究中，氯沙坦與依那普利乾咳發生率為10%比17%，但無統計學差別[15]。

心力衰竭

已有研究證實阻斷腎素-血管緊張素系統(RAS)作用在治療心力衰竭上有重要意義。因此，有試用AT1受體亞型拮抗劑治療心力衰竭。據Crozier等[16]用不同劑量氯沙坦（2.5、10、25和50 mg/d）治療134例心力衰竭患者的血流動力學研究，服藥12周后與安慰劑組相比，肺毛細血管壓顯著下降（P<0.05），血壓及血管阻力下降最佳為氯沙坦50 mg/d組，2.5 mg/d及10 mg/d組無效，心率及心排血量12周后也有明顯變化，以25～50 mg/d組作用明顯。據Pitt等[17]報導65歲以上心力衰竭隨訪1年多的患者722例，比較氯沙坦和卡托普利對病死率的影響（ELITE-1），結果死亡和（或）心衰住院氯沙坦組為9.4%，卡托普利組為13.2%，危險性下降32%，P=0.075)。危險性下降主要由於各種原因的病死率下降，氯沙坦組病死率4.8%，卡托普利組8.7%，危險性降低46%（P=0.035）。氯沙坦優於卡托普利的解釋，可能由於氯沙坦在AT1受體水平能更有效地阻斷ATⅡ。因ATⅡ對心臟有多種有害影響，包括增加交感神經活性、促進內皮功能惡化、纖維化及心肌肥厚，拮抗其中某些影響可能對ELITE-1中臨床效果有關。另外，Dahlof指出心力衰竭時AT2受體表達增多，氯沙坦的臨床益處可能來自AT2受體亞型失去拮抗作用所致。ELIITE-1試驗中氯沙坦組猝死減少也可能與氯沙坦的抗心律失常效應等其他效應有關。為驗證這種構想，更大規模的ELITE-Ⅱ試驗入選1000例的國際臨床試驗亦已啟動。