《蛋白別構位點識別方法發展及在藥物設計中的套用》是依託上海交通大學，由張健擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白別構位點識別方法發展及在藥物設計中的套用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張健
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
別構調節是一種通過調節分子結合到蛋白活性位點以外的別構位點進行蛋白功能調節的方式。由於別構位點相對活性位點多樣性強，開發結合蛋白別構位點的小分子藥物選擇性高，毒副作用小，已成為國際各大醫藥公司新發展方向。然而，當前發現的蛋白別構位點主要來源於實驗中隨機發現，缺乏合理識別方法，嚴重影響了蛋白別構利用和相關小分子的藥物開發。在前期的工作中，我們構建了包含當前已知別構蛋白數據系統，初步分析了別構位點特徵，發展了針對部分蛋白的別構位點識別方法，在相應蛋白發現新的別構位點及別構調節小分子。本課題擬在此基礎上, 系統分析別構位點特徵標識，設計構象循環遍歷和殘基偶聯策略,發展普適性的蛋白別構位點識別方法，並在多巴胺受體3及Sirtuin3為代表的體系上(通過生物化學檢測)驗證該識別方法的有效性，從而為各種蛋白的別構位點識別提供實用工具，也為重要疾病靶標發展新型別構小分子藥物提供先導化合物候選。
結題摘要
別構調節是一種直接和快速有效的蛋白功能調節方式，通過調節分子結合到蛋白活性位點以外的別構位點調節功能。由於別構位點相對於活性位點多樣性強，開發結合蛋白別構位點的小分子藥物選擇性高，毒副作用小，已成為國際各大醫藥公司新發展方向。然而，當前發現的蛋白別構位點主要來源於實驗中隨機發現，缺乏合理識別各種蛋白別構位點方法，嚴重影響了蛋白別構的利用和相關調節小分子的藥物開發。我們在本項目支持下，主要進行了一下三個方面的工作：(1)升級了包含當前已知別構蛋白的數據系統，初步分析了別構位點特徵，闡明了蛋白的別構位點到活性位點之間作用機制，並在相應蛋白的變構位點上通過突變作為探針發現新的腫瘤驅動基因；(2)基於蛋白動態特徵和位點的物理化學屬性，發展結合殘基偶聯的普適性蛋白別構位點識別方法；(3)系統分析別構位點標識，利用發展的別構位點方法，在CK2及APC-Asef等多個靶標上(通過生物化學檢測)驗證該識別方法的有效性。綜上，我們通過本項目的支持，對蛋白別構位點的機制、識別和小分子發現做了系統研究，為各種蛋白的別構位點識別提供實用工具，也為重要疾病靶標發展新型別構小分子藥物提供先導化合物。
