計算機輔助藥物設計導論（第二版）

《計算機輔助藥物設計導論（第二版）》是2017年化學工業出版社出版的圖書，圖書作者是付偉、葉德泳。

基本介紹

• 中文名：《計算機輔助藥物設計導論（第二版）》
• 作者：付偉、葉德泳
• 出版社：化學工業出版社
• 出版時間：2017年9月
• 頁數：272 頁
• 開本：平裝
• ISBN：978-7-122-29565-1

編輯推薦

計算機輔助藥物設計即利用計算機的計算、邏輯判斷、圖形顯示等功能為輔助手段進行藥物設計。計算機輔助藥物設計自20世紀末出現至今三十餘年間，從初始階段發展到現在一門新學科的形成，其基礎理論、方法學和相關技術已有了長足發展，已經成為藥物發現中不可或缺的重要手段和工具。計算機輔助藥物設計在合理藥物設計中，可進行分子結構分析、靶點結構構建、藥物活性構象、藥效團識別、靶點-藥物作用模型模擬和藥物三維定量構效關係分析，廣泛套用於先導化合物發現和最佳化的藥物分子設計過程，大大提高了藥物設計水平、速度和成功率，使藥物設計從基於偶然性趨向於定向化和合理化；計算機輔助藥物設計不但向藥物發現上游擴展，套用計算機處理生物信息進行靶點的識別和確證研究，發現新的藥物靶點；還向藥物發現下游延伸，計算藥物的類藥性、預測吸收-分布-代謝-排泄/毒性等成藥性，使不適宜的化合物早期淘汰，提高藥物設計的效益。

本書定位於意欲了解計算機輔助藥物設計讀者的入門輔導，並將讀者帶進最新的、更寬闊的領域。自2003年本書第一版出版以來，得到廣大讀者的好評。但十多年來學科面貌發生了極大的變化，新理論、新策略、新方法、新技術和新的套用軟體不斷湧現和發展，原書已反映不了學科的發展。鑒於此，我們著手修訂工作，我們還沿襲了第一版的基本框架和深入淺出的風格，去除一些已為大家所熟知的內容和陳舊不再使用的技術和方法，增加了近十年來出現的新理論、新技術和新方法，並對研究實例作相應調整，使讀者能了解計算機輔助藥物設計的主要基礎理論、研究思路和相關技術方法，並了解研究領域的發展前沿。

計算機輔助藥物設計涉及化學、生命科學、醫學、藥學和計算機科學等學科與技術。本書介紹必要的基礎知識，提供各學科的“接口”，增強各學科之間的交叉滲透；並為在各前沿研究領域的實際套用開啟“視窗”，使讀者了解套用研究的發展與前沿；對典型的成功研究案例以反映藥物設計的基本思路和策略為目標，為讀者提供深入研究思考的“切入口”，啟發讀者的創造性。根據以上宗旨，本書編寫將綜合各學科基礎理論，拓寬知識面；既介紹基礎知識，又適度介紹作者的研究實例和國內外研究成果，反映科學發展前沿；同時介紹常用軟體，使本書兼具理論性和實用性。

全書分為7章：第1章敘述藥物作用的生物化學、分子生物學、分子藥理學基礎及藥物化學的基本知識，這是計算機輔助藥物設計的理論基礎；第2章簡述與計算機輔助藥物設計密切相關的化學和生物學信息計算機處理系統的知識、方法和技術，同時介紹一些重要的化學信息學和生物信息學資源；第3章對計算機輔助藥物設計所需的理論計算基礎、重要的結構測定分析手段、計算機分子模型技術等作概念性的介紹；第4章論述計算機輔助藥物設計的產生、作用、基本特徵和意義；第5章和第6章是本書的核心部分，分別重點介紹計算機輔助藥物設計在先導化合物發現和最佳化中所運用的研究策略、思路和方法；最後在第7章安排計算機輔助藥物設計的實際套用案例，選用一些能反映基本設計思想和方法學的典型例子、本書作者的研究實例或國內著名的成功案例，以及對某問題採用不同方法研究的案例。

本書各章附有參考文獻和選讀文獻，供讀者進一步參考學習。書末附有專業名詞、軟體名和藥物名索引，便於讀者深入鑽研學習。專業名詞術語採用《藥學名詞》（藥學名詞審定委員會審定. 北京：科學出版社，2001）。由於新的名詞不斷出現，本書儘可能採用通用的譯法，並給出其他參考譯名。藥物名採用《中國藥品通用名稱》（藥典委員會編. 北京：化學工業出版社，1997）和國家食品藥品管理局（CFDA）採用的名稱，英文名採用世界衛生組織推薦使用的國際非專利名稱（INN）。

本書可作為綜合性大學和醫藥院校的本科生和低年級研究生的教學參考書，也可供有關科研人員參考。

內容簡介

為了適應不同學科、不同層次的讀者需要，本書深入淺出地介紹了計算機輔助藥物設計的入門知識，包括藥物作用的基本理論、藥物設計的基本概念與方法、計算機輔助藥物設計的化學信息學和生物信息學系統、理論計算基礎、計算機輔助藥物設計的主要策略方法和技術，重點講解計算機輔助藥物設計的意義、作用和基本研究方法，選用一些典型的成功案例，並介紹最新的國內外研究成果，反映學科發展。同時介紹了一些常用軟體，提供化學和生物信息學資源，使本書兼具理論性和實用性。各章列出了參考文獻和選讀文獻，供讀者深入鑽研之需。書末附有專業名詞、軟體名和藥物名索引，便於讀者參考學習。

目錄結構

1藥物設計的基本概念和理論基礎/1

1.1藥物的化學結構和特性2

1.2藥物發現的途徑與過程3

1.2.1藥物的偶然發現與隨機篩選5

1.2.2天然有效成分作為先導化合物5

1.2.3已有藥物作為先導化合物6

1.2.4以藥物合成中間體為先導化合物6

1.2.5組合化學方法產生先導化合物6

1.2.6合理藥物設計7

1.2.7先導化合物的最佳化和成藥性研究11

1.3藥物作用的生物化學基礎12

1.3.1蛋白質13

1.3.2核酸16

1.3.3酶19

1.3.4糖類22

1.3.5生物膜23

1.4藥物作用的分子藥理學基礎24

1.4.1受體學說及藥物-受體相互作用的方式和本質25

1.4.2藥物-受體相互作用力的類型30

1.4.3立體因素對藥物-受體相互作用的影響33

1.4.4藥物-受體相互作用模型34

1.4.5以核酸為靶點的藥物作用模型35

1.4.6藥物與靶點作用的複雜性37

1.5藥物的化學結構與生物活性的關係（SAR）39

1.5.1藥效團、藥動基團和毒性基團39

1.5.2藥效構象41

1.6定量構效關係（QSAR）43

1.6.1線性自由能相關方法44

1.6.2Free-Wilson模型49

1.6.3分子連線性法50

參考文獻51

進一步參考和選讀文獻51

2新藥發現中的化學信息學和生物信息學/53

2.1藥物研究中的信息處理55

2.1.1化學信息學在藥物研究中的作用及套用55

2.1.2生物信息學在藥物研究中的作用及套用56

2.1.3數據挖掘在藥物研發中的套用57

2.2化學小分子的處理60

2.2.1化學結構的編碼60

2.2.2分子結構的計算機表示62

2.2.3化學結構信息的存儲65

2.2.4分子性質的表示67

2.2.5計算機分子模型技術及結構顯示69

2.3分子相似性搜尋70

2.3.1基本概念70

2.3.2相似度計算公式71

2.3.3分子相似性搜尋的套用72

2.4合成反應信息處理和計算機輔助有機合成設計73

2.5生物大分子的信息處理74

2.5.1序列分析和比對74

2.5.2蛋白質結構預測75

2.5.3蛋白質功能預測75

2.6與新藥研發相關的資料庫76

2.6.1化合物資料庫76

2.6.2化學信息資料庫81

2.6.3藥學信息綜合平台83

2.6.4藥物靶點資料庫84

2.6.5中藥資料庫85

2.6.6藥效團資料庫86

2.6.7分子生物學資料庫86

2.7信息計算新技術87

2.7.1集群計算88

2.7.2格線計算88

2.7.3雲計算89

2.7.4信息計算新技術在醫藥行業中的套用90

參考文獻91

進一步參考和選讀文獻92

3有關理論計算、技術和設備/95

3.1常用的計算類型96

3.1.1勢能面96

3.1.2單點能97

3.1.3幾何最佳化97

3.1.4分子性質計算98

3.1.5構象分析101

3.2理論計算基礎104

3.2.1量子化學105

3.2.2分子力學110

3.2.3量子力學與分子力學相結合的方法（QM/MM）113

3.2.4分子動力學模擬方法115

3.2.5自由能計算118

3.3數據統計分析方法119

3.3.1模式識別法120

3.3.2人工神經網路方法122

3.4藥物和生物大分子三維結構測定的實驗方法和技術123

3.4.1蛋白質三維結構的測定方法123

3.4.2藥物-蛋白結合位點的測定方法126

3.4.3藥物-蛋白結合和結合常數的測定方法127

參考文獻130

進一步參考和選讀文獻130

4計算機輔助藥物設計的意義/133

4.1計算機輔助藥物設計的產生和作用134

4.2計算機輔助藥物設計的特徵136

4.2.1多學科交叉的前沿領域136

4.2.2大量化學信息的計算機計算處理137

4.2.3大量高技術軟體產品的產生137

4.3計算機輔助藥物設計的評價和展望138

參考文獻138

進一步參考和選讀文獻139

5計算機輔助藥物設計方法學 /141

5.1直接藥物設計143

5.1.1活性位點分析144

5.1.2基於靶點結構的三維結構搜尋145

5.1.3全新藥物設計154

5.1.4蛋白結構預測159

5.2間接藥物設計163

5.2.1基於藥效團模型的藥物設計與虛擬篩選163

5.2.2基於配體相似性的虛擬篩選167

5.2.33D-QSAR法169

5.3計算機輔助藥物設計新策略和新方法177

5.3.1基於序列的藥物設計177

5.3.2基於片段的藥物設計178

5.3.3多靶點藥物設計186

5.3.4網路藥理學190

5.3.5反向對接191

5.3.6組合化學與合理藥物設計的結合策略193

參考文獻196

進一步參考和選讀文獻197

6先導化合物最佳化/199

6.1從苗頭到先導與先導化合物最佳化200

6.2先導化合物最佳化的原則及策略201

6.2.1配體效率與配體親脂性效率201

6.2.2類先導化合物性與三倍律202

6.2.3先導化合物最佳化原則203

6.2.4先導化合物最佳化基本策略204

6.3化合物藥效學性質的最佳化205

6.3.1基於靶點結構的最佳化205

6.3.2基於片段結構的最佳化206

6.3.3基於配體結構的最佳化208

6.3.4骨架躍遷209

6.4化合物藥動學性質的最佳化212

6.4.1藥代動力學的意義212

6.4.2基於性質藥物設計最佳化的目標213

6.4.3成藥性213

6.4.4類藥性與五倍律214

6.4.5藥動學性質的預測最佳化216

參考文獻217

進一步參考和選讀文獻218

7計算機輔助藥物設計套用實例/219

7.1基於靶點蛋白結構的藥物設計案例220

7.1.1抗流感病毒藥物設計——基於唾液酸酶結構的藥物設計220

7.1.2AChE抑制劑的研究——基於AChE晶體結構的藥物設計222

7.1.3SARS病毒3CL主蛋白酶抑制劑的研究——基於同源蛋白結構的藥物設計231

7.2基於虛擬篩選的藥物設計案例233

7.2.15-羥色胺1A受體激動劑FW01的發現233

7.2.25-羥色胺1A受體激動劑FW01的結構改造和最佳化235

7.3基於藥效團模型的藥物設計案例239

7.3.1非核苷類NS5B小分子抑制劑的研究——基於配體的藥效團模型239

7.3.2針對花生四烯酸代謝網路的抗炎藥物研究——基於多靶點蛋白的藥效團模型242

7.4基於性質的藥物設計案例249

7.4.1抗瘧疾藥物代謝穩定性的性質預測249

7.4.2代謝部位的預測步驟250

7.4.3代謝部位的預測結果及分析250

7.5基於片段的藥物設計案例251

7.5.1抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑的發現251

7.5.2基於NMR的片段篩選和基於片段的Bcl-2抑制劑設計252

7.5.3Bcl-2抑制劑先導化合物最佳化254

7.6基於反向對接的靶點識別案例255

7.6.1天然產物咖啡醯酪胺抗幽門螺旋桿菌作用新靶點肽脫甲醯基酶（PDF）的發現——作用靶點預測255

7.6.2基於結構的系統生物學和反向對接驗證吉非替尼的脫靶效應——不良反應預測257

參考文獻260

索引264