《藥物設計：方法、概念和作用模式》是2019年05月01日科學出版社出版的圖書，作者是上海藥明康德新藥開發有限公司。
基本介紹
- 書名：藥物設計：方法、概念和作用模式
- 作者：上海藥明康德新藥開發有限公司
- ISBN：9787030608468
- 頁數：718
- 定價：380.00元
- 出版社：科學出版社
- 出版時間：2019年05月01日
- 裝幀：鎖線膠訂
- 開本：16
內容簡介,圖書目錄,
內容簡介
藥物設計是一門科學，一門技術，更是一門多學科融合的藝術。眾所周知，發明是一種創造性行為的產物，而發現則是對已知世界的探索。藥物設計緊緊圍繞發明和發現兩個過程，旨在建立一套來源於現有知識和技術但又高於現有知識和技術的方法。此外，從事藥物設計的科學家的創造性和直覺也時常起到決定性的作用。藥物是一種能通過引起某種生理作用從而影響生命系統的物質，本書重點剖析了藥物設計方法及藥物在有機體內的作用模式，在結構設定和出發點上與傳統的藥物化學書籍不同。 全書重點介紹了藥物研究的基礎、先導化合物的發現、常用的實驗和理論、構效關係和設計方法、藥物的作用方式，以及基於結構設計的諸多經典案例。
圖書目錄
譯者的話
中文版序
Preface
引言
介紹
第一部分 藥物研究基礎
第1章 藥物研究：昨天、今天和明天 3
1.1 這一切都始於傳統藥物 4
1.2 動物實驗與藥物研發 5
1.3 抗傳染病的鬥爭 7
1.4 藥物研究中的生物學概念 8
1.5 體外模型和分子測試系統 10
1.6 精神疾病的成功治療 11
1.7 建模與計算機輔助設計 12
1.8 藥物研究和藥物市場的成果 15
1.9 有爭議的藥物 18
1.10 概要 18
第2章 早期藥物研究大多靠偶然發現 20
2.1 乙醯苯胺而不是萘：一個有價值的新退熱劑 20
2.2 麻醉劑和鎮靜劑：純粹的意外發現 21
2.3 富有成效的合作：染料和藥物 22
2.4 真菌殺死細菌並對合成有幫助 24
2.5 致幻劑麥角酸二乙基醯胺的發現 25
2.6 合成路線決定了藥物的結構 26
2.7 意外的重排反應生成了新藥 27
2.8 一些因意外而被發現的新藥 28
2.9 如果沒有意外發現的能力，我們會如何？ 29
2.10 概要 30
第3章 經典藥物研究 31
3.1 阿司匹林：一個永無止境的故事 31
3.2 瘧疾：成功與失敗 35
3.3 嗎啡類似物：分子到片段 39
3.4 古柯鹼：藥物和有價值的先導結構 44
3.5 H2拮抗劑：無手術的潰瘍治療 46
3.6 概要 50
第4章 蛋白質—配體相互作用是藥物效應的基礎 52
4.1 鎖鑰原理 53
4.2 膜的重要性 55
4.3 結合常數Ki反映蛋白質—配體相互作用的強度 56
4.4 重要的蛋白質—配體相互作用類型 58
4.5 蛋白質—配體相互作用的強度 60
4.6 水是所有問題所在 61
4.7 蛋白質—配體相互作用的熵效應 62
4.8 氫鍵對蛋白質—配體相互作用有何貢獻？ 64
4.9 蛋白質—配體疏水相互作用的強度 68
4.10 結合和移動性：熵焓補償 69
4.11 對藥物設計的啟示 72
4.12 概要 73
第5章 旋光性（手性）和生物效應 75
5.1 Louis Pasteur晶體分離實驗 75
5.2 基於結構的旋光性 76
5.3 對映體的分離、化學合成及生物合成 80
5.4 通過脂酶拆分外消旋體 80
5.5 對映異構體具有不同的生物效應 84
5.6 為什麼鏡像異構體對於受體而言是有區別的？ 89
5.7 在手性世界中暢遊 92
5.8 概要 93
第二部分 先導化合物的尋找
第6章 尋找先導化合物的經典方法 97
6.1 藥物發現的開始：經由人體篩選出的苗頭化合物 97
6.2 從植物中發現的先導化合物 98
6.3 來自動物毒液及其他成分的先導化合物 100
6.4 來源於微生物的先導化合物 101
6.5 從染料及其製備中間體發現新藥物 103
6.6 模仿：內源性配體功能 105
6.7 不良反應提示新的治療方案 107
6.8 從傳統研究到化合物庫的篩選 108
6.9 概要 109
第7章 先導化合物開發涉及的篩選技術 111
7.1 通過高通量篩選（HTS）生物活性 111
7.2 顏色改變顯示活性 112
7.3 快中求快：用最少的材料測試更多的化合物 114
7.4 從結合到功能：在完整細胞中測試 115
7.5 回到全動物模型：線上蟲上篩選 115
7.6 虛擬庫的計算機篩選 117
7.7 生物物理學篩選 119
7.8 利用磁共振篩選 121
7.9 蛋白質晶體篩選小分子片段 122
7.10 拴系配體探索蛋白質表面 125
7.11 概要 128
第8章 先導化合物的結構最佳化 130
8.1 藥物最佳化策略 130
8.2 原子和官能團的電子等排替換 131
8.3 芳香族取代基的系統性變化 133
8.4 活性和選擇性的最佳化 134
8.5 從激動劑到拮抗劑的最佳化 137
8.6 生物利用度和藥效持續時間的最佳化 139
8.7 藥效團空間結構的變化 140
8.8 結合位點和結合動力學的親和力，焓和熵的最佳化 140
8.9 概要 144
第9章 前藥設計 146
9.1 藥物代謝基礎 146
9.2 酯類是理想的前藥 148
9.3 化學包裹：多種前藥策略 152
9.4 L—DOPA療法：一個聰明的前藥概念 154
9.5 藥物靶向，特洛伊木馬和前體前藥 155
9.6 概要 159
第10章 模擬肽 161
10.1 多肽相關的療法 161
10.2 模擬肽設計 163
10.3 變化的第一步：修飾側鏈 164
10.4 更大膽的步驟：修飾主鏈 165
10.5 通過鎖定構象以固定骨架 167
10.6 通過擬肽設計干擾蛋白質—蛋白質相互作用 169
10.7 通過丙氨酸掃描追蹤選擇性NK受體拮抗劑 172
10.8 CAVEAT：理想的擬肽結構生成器 175
10.9 擬肽設計：君在何處？ 176
10.10 概要 176
第三部分 實驗與理論方法
第11章 組合化學：大數位化學 181
11.1 大自然如何產生化合物多樣性 182
11.2 以蛋白質的生物合成為工具構建化合物庫 182
11.3 有機化學的另一個角度：隨機指導合成一系列化合物的混合物 183
11.4 化學空間包含了什麼？ 184
11.5 固相負載的化合物庫：完全轉化與簡單純化 185
11.6 固相負載的化合物庫需要複雜的合成策略 186
11.7 固相負載的化合物庫中，哪個化合物具有生物活性？ 189
11.8 多樣性的組合庫：合成化學的挑戰 190
11.9 G蛋白偶聯受體的納摩爾（nmol/L）級配體 190
11.10 比卡托普利活性更優：從取代吡咯烷組合庫中得到的苗頭化合物 193
11.11 平行反應還是組合化學，在溶液中還是在固相載體上？ 193
11.12 蛋白質主動尋找其最優配體：點擊化學和動態組合化學 195
11.13 概要 198
第12章 藥物研發中的基因技術 200
12.1 基因技術的歷史和基礎 201
12.2 基因技術：藥物設計中的關鍵技術 203
12.3 基因組項目破譯生物結構 204
12.4 人類蛋白質組學的生物空間包含什麼？ 205
12.5 插入、敲除：治療概念的驗證 209
12.6 分子測試系統的重組蛋白 210
12.7 通過RNA干擾沉默基因 211
12.8 蛋白質組學和代謝組學 212
12.9 晶片上的表達模式：微陣列技術 215
12.10 SNPs和多態性：使我們有所不同 216
12.11 個人基因組：獲得個體治療？ 217
12.12 遺傳差異成為疾病 218
12.13 表觀遺傳學：生活和環境影響基因活動會在生命之書中作一個標記 219
12.14 基因治療的範圍和限制 221
12.15 概要 222
第13章 結構測定的實驗方法 225
13.1 晶體：美在其外，內有乾坤 225
13.2 正如牆紙：對稱性決定晶體堆積 227
13.3 晶格的X射線衍射 228
13.4 晶體結構分析：對衍射圖樣的空間排列和強度的評價 231
13.5 晶體衍射能力和解析度決定了晶體結構的精確度 232
13.6 電子顯微鏡：用二維晶體構建膜蛋白結構 237
13.7 溶液中的結構：NMR波譜的共振實驗 238
13.8 從光譜到結構：原子間相對距離到幾何空間的衍變 239
13.9 晶體結構或NMR結構與生理狀態下結構的相關性如何？ 241
13.10 概要 243
第14章 生物大分子的三維結構 245
14.1 醯胺鍵：蛋白質的骨架 245
14.2 蛋白質在空間摺疊形成α螺旋和β摺疊 246
14.3 通過摺疊花式和結構域從二級結構到三級結構和四級結構 250
14.4 蛋白質的結構和生物學功能是否相關？ 252
14.5 蛋白酶對底物的識別和剪下：精緻的結合口袋 255
14.6 從底物到抑制劑：底物庫的篩選 256
14.7 當晶體開始舞動起來：從靜止的晶體結構窺探其動態變化及反應特性 256
14.8 解決同樣問題的方案：具有不同摺疊的絲氨酸蛋白酶有同樣的功能 261
14.9 DNA結構作為藥物靶點 262
14.10 概要 264
第15章 分子模擬 266
15.1 三維結構模型是化學研究的利器 266
15.2 分子模擬的策略 267
15.3 基於知識的方法 268
15.4 基於力場的方法 269
15.5 量子化學方法 271
15.6 計算分子的性質 272
15.7 分子動力學：模擬分子運動 274
15.8 柔性蛋白質在水中的動力學 276
15.9 模型和模擬：區別在哪裡 279
15.10 概要 279
第16章 構象分析 281
16.1 多個可旋轉鍵產生大量的構象 282
16.2 優勢構象是某個分子的局部能量最低點 282
16.3 怎樣有效地掃描構象空間？ 284
16.4 是否有必要搜尋全部構象空間？ 284
16.5 搜尋出受體結合狀態下局部能量最低點的難點 286
16.6 利用基於知識的方法來有效地搜尋相關構象 287
16.7 構象搜尋的結果是什麼？ 288
16.8 概要 289
第四部分 構效關係和設計方法
第17章 藥效團和分子比對 293
17.1 藥效團將藥物分子錨定在結合口袋裡 293
17.2 藥物分子的結構疊合 294
17.3 分子體積的邏輯運算 296
17.4 構象轉變對藥效團的影響 297
17.5 系統構象搜尋和藥效團假說：“活性類似物方法” 299
17.6 分子的識別特徵和分子的相似度 300
17.7 基於識別特徵的自動分子比較和疊合 302
17.8 剛性類似物顯示生物活性構象 303
17.9 如果缺少剛性類似物：模型化合物闡明活性構象 304
17.10 藥效團取決於蛋白質結構：結合口袋的“熱點”分析 304
17.11 用藥效團模型搜尋資料庫產生新型先導化合物 309
17.12 概要 310
第18章 定量構效關係 311
18.1 生物鹼的構效關係 311
18.2 從Richet、Meyer和Overton 到Hammett和Hansch 312
18.3 親脂性的測定和計算 313
18.4 親脂性和生物活性 314
18.5 Hansch分析和Free—Wilson模型 314
18.6 分子空間構效關係 317
18.7 結構比對作為分子相互比較的先決條件 318
18.8 結合親和力作為化合物屬性 318
18.9 如何進行CoMFA分析？ 319
18.10 分子場作為比較分析的標準 320
18.11 3D—QSAR：分子場與生物特性的相關性 320
18.12 比較分子場分析結果的圖形解釋 323
18.13 CoMFA分析的範圍、限制和可能的擴展 324
18.14 方法的套用：碳酸酐酶抑制劑的比較分子場分析 325
18.15 概要 330
第19章 從體外到體內：藥物吸收、分布、代謝、排泄及毒理學性質的最佳化 332
19.1 化合物轉運速率常數 333
19.2 有機分子的吸收：模型和實驗數據 335
19.3 氫鍵的作用 337
19.4 酸和鹼的分布平衡 337
19.5 酸和鹼的吸收行為 339
19.6 什麼是藥物最佳的親脂性？ 342
19.7 預測ADME參數的計算機模型和規則 343
19.8 從體外活性到體內活性 344
19.9 天然配體通常是非特異性的 345
19.10 藥物作用的特異性和選擇性 346
19.11 從小鼠到人：動物模型的價值 348
19.12 毒性和副作用 351
19.13 動物保護和替代的測試模型 354
19.14 概要 355
第20章 蛋白質模擬和基於結構的藥物設計 357
20.1 基於結構的藥物設計開創性研究 358
20.2 基於結構的藥物設計策略 359
20.3 實驗測定的蛋白質複合物資料庫檢索工具 361
20.4 蛋白質結合口袋的比較 362
20.5 高序列同源性有利於建模 362
20.6 序列同源性較低時，二級結構的預測和胺基酸殘基的替換傾向性有助於構建模型 364
20.7 配體設計：播種、擴展和連線 365
20.8 將配體對接入結合口袋 366
20.9 打分函式：對產生的構象進行排序 367
20.10 從頭設計：從LUDI到自動裝配的全新配體 368
20.11 計算機輔助配體設計的可行性 370
20.12 概要 370
第21章 案例研究：基於結構的tRNA—鳥嘌呤糖基轉移酶抑制劑設計 372
21.1 志賀氏菌痢疾：疾病和治療方式 372
21.2 阻斷分子水平的發病機制 373
21.3 tRNA—鳥嘌呤糖基轉移酶的晶體結構作為出發點 374
21.4 功能性測試來確定結合常數 374
21.5 LUDI法發現了第一個先導化合物 377
21.6 驚喜：一個快速擺動的醯胺鍵和一個水分子 379
21.7 熱點分析和虛擬篩選打開合成新先導化合物的閘門 379
21.8 疏水口袋的填充和水分子網的干涉 382
21.9 通過一個鹽橋：最終的納摩級化合物 383
21.10 概要 388
第五部分 藥物和藥物作用：基於結構設計的成功案例
第22章 藥物作用機制：治療的概念 393
22.1 藥物基因組學 393
22.2 細胞代謝中的催化酶 394
22.3 酶是如何將底物轉變到過渡態的呢？ 396
22.4 酶和抑制劑 399
22.5 受體藥物靶標 399
22.6 藥物與離子通道：極快開關 402
22.7 阻斷轉運體和水的通道 403
22.8 藥物作用機制：一個永無止境的話題 405
22.9 耐藥和起因 407
22.10 組合藥物 408
22.11 概要 409
第23章 醯基酶中間體參與的水解酶抑制劑 411
23.1 絲氨酸依賴的水解酶 411
23.2 絲氨酸蛋白酶的結構和功能 412
23.3 絲氨酸蛋白酶的S1口袋決定了特異性 414
23.4 尋找小分子凝血酶抑制劑 417
23.5 可口服的低分子量彈性蛋白酶抑制劑的設計 425
23.6 絲氨酸蛋白酶抑制劑，凝血酶只是個起點 429
23.7 絲氨酸，一個備受青睞的酶降解親核試劑 432
23.8 所有變體中的三聯體：蘇氨酸作為親核試劑 438
23.9 半胱氨酸蛋白酶：硫基在三聯體複合物中作為親核試劑 440
23.10 概要 444
第24章 天冬氨酸蛋白酶抑制劑 446
24.1 天冬氨酸蛋白酶的結構和功能 446
24.2 腎素抑制劑的設計策略 450
24.3 擬肽型HIV蛋白酶抑制劑的設計策略 458
24.4 非肽類HIV蛋白酶抑制劑的設計策略 460
24.5 HIV蛋白酶抑制劑的耐藥性 465
24.6 基於鹼性氮原子作為催化天冬氨酸配體的抑制劑設計 466
24.7 天冬氨酸蛋白酶家族的其他靶點 472
24.8 概要 472
第25章 金屬蛋白水解酶抑制劑 474
25.1 鋅離子金屬蛋白酶的結構 474
25.2 金屬蛋白抑制劑設計的關鍵步驟：與鋅離子結合 477
25.3 嗜熱菌蛋白酶：酶抑制劑的定向設計 480
25.4 卡托普利，治療高血壓的金屬蛋白酶抑制劑 481
25.5 ACE晶體結構的確認：人們是否需要改寫？ 486
25.6 基質金屬蛋白酶抑制劑：治療腫瘤和風濕性關節炎的新方法？ 488
25.7 碳酸酐酶：簡單但必需的催化酶 494
25.8 兩個金屬離子的案例：位於磷酸二酯酶的催化中心的鋅和鎂 497
25.9 概要 501
第26章 轉移酶抑制劑 503
26.1 激酶淘金熱 504
26.2 蛋白激酶的結構：具有相似幾何結構的500多種變化 505
26.3 ATP等排體及其選擇性 507
26.4 格列衛：成功的故事引起諸多模仿 511
26.5 追逐選擇性：凹凸法 515
26.6 金屬導向的激酶抑制劑的選擇性 518
26.7 磷酸酶抑制蛋白質功能 520
26.8 PTP—1B抑制劑：治療糖尿病和肥胖 522
26.9 兒茶酚—O—甲基轉移酶抑制劑 528
26.10 阻斷法尼基和香葉基的轉移 531
26.11 概要 535
第27章 氧化還原酶抑制劑 538
27.1 生物系統中使用輔因子的氧化還原反應 538
27.2 癌症化療和細菌治療藥物：二氫葉酸還原酶抑制劑 544
27.3 HMG—CoA還原酶抑制劑：藥物開發中不斷改變的命運 548
27.4 擊中移動靶：醛糖還原酶抑制劑 554
27.5 11β—羥基類固醇脫氫酶 560
27.6 細胞色素P—450酶家族 563
27.7 是什麼決定緩慢型和快速型代謝者？ 568
27.8 阻斷神經遞質降解：單胺氧化酶抑制劑 569
27.9 環氧合酶：痛覺中的關鍵酶 575
27.10 概要 582
第28章 核受體激動劑和拮抗劑 585
28.1 核受體是轉錄因子 585
28.2 核受體的結構 586
28.3 類固醇激素：微小的差異如何傳遞給受體 587
28.4 螺旋的打開和關閉：激動劑和拮抗劑如何區別 590
28.5 類固醇激素受體激動劑和拮抗劑 593
28.6 PPAR受體的配體 597
28.7 核受體配體促進新陳代謝 600
28.8 概要 603
第29章 膜蛋白受體激動劑和拮抗劑 605
29.1 GPCR家族 605
29.2 視紫紅質：GPCR的第一個結構模型 607
29.3 人源β2—腎上腺素能受體的結構 608
29.4 回顧選擇性多巴胺D1受體激動劑的開發 613
29.5 肽結合受體：血管緊張素Ⅱ拮抗劑的開發 615
29.6 肽類受體激動劑與AT2受體的結合位置和其與小分子拮抗劑的結合位置相同嗎？ 618
29.7 鼻子的啟發：嗅覺靠GPCRs起作用 619
29.8 受體酪氨酸激酶和細胞因子受體：胰島素和EPO在哪裡體現它們的活性？ 620
29.9 概要 623
第30章 作用於通道、孔穴和轉運蛋白的配體 625
30.1 電勢和離子梯度刺激細胞 626
30.2 鉀通道在原子水平上的分子功能 628
30.3 不想要的結合：非靶點的hERG鉀離子通道 633
30.4 微小的配體門控巨大的離子通道 635
30.5 配體門控作為激動劑和拮抗劑：離子通道的功能 637
30.6 GABA門控氯離子通道的動力制動助推器 640
30.7 電壓門控氯離子通道的作用方式 643
30.8 轉運蛋白：細胞的看門人 645
30.9 細菌的膜通道：孔穴、載體和通道創造者 646
30.10 水通道蛋白調節細胞水存量 648
30.11 概要 650
第31章 作用於表面受體的配體 653
31.1 細胞整合素受體家族 653
31.2 擬肽類纖維蛋白原受體拮抗劑的成功設計 655
31.3 選擇素：識別碳水化合物的表面受體 659
31.4 阻止病毒入侵的融合抑制劑 660
31.5 防止成熟病毒出芽的神經氨酸酶抑制劑 665
31.6 阻止普通感冒：鼻病毒的核衣殼蛋白抑制劑 671
31.7 MHC分子：免疫系統中提呈多肽片段的載體 675
31.8 概要 681
第32章 生物藥：多肽、蛋白質、核苷酸和大環內酯類藥物 684
32.1 蛋白質的基因生產技術 685
32.2 胰島素的特定修飾 686
32.3 單克隆抗體疫苗，化療藥物和受體拮抗劑 687
32.4 反義寡核苷酸作為藥物？ 692
32.5 核苷和核苷酸作為假底物 695
32.6 分子嵌入對蛋白質—核酸識別的破壞 699
32.7 大環內酯類：微生物彈頭作為潛在的細胞生長抑制劑、抗真菌劑、免疫抑制劑或抗生素 704
32.8 概要 713
附錄 716
中文版序
Preface
引言
介紹
第一部分 藥物研究基礎
第1章 藥物研究：昨天、今天和明天 3
1.1 這一切都始於傳統藥物 4
1.2 動物實驗與藥物研發 5
1.3 抗傳染病的鬥爭 7
1.4 藥物研究中的生物學概念 8
1.5 體外模型和分子測試系統 10
1.6 精神疾病的成功治療 11
1.7 建模與計算機輔助設計 12
1.8 藥物研究和藥物市場的成果 15
1.9 有爭議的藥物 18
1.10 概要 18
第2章 早期藥物研究大多靠偶然發現 20
2.1 乙醯苯胺而不是萘：一個有價值的新退熱劑 20
2.2 麻醉劑和鎮靜劑：純粹的意外發現 21
2.3 富有成效的合作：染料和藥物 22
2.4 真菌殺死細菌並對合成有幫助 24
2.5 致幻劑麥角酸二乙基醯胺的發現 25
2.6 合成路線決定了藥物的結構 26
2.7 意外的重排反應生成了新藥 27
2.8 一些因意外而被發現的新藥 28
2.9 如果沒有意外發現的能力，我們會如何？ 29
2.10 概要 30
第3章 經典藥物研究 31
3.1 阿司匹林：一個永無止境的故事 31
3.2 瘧疾：成功與失敗 35
3.3 嗎啡類似物：分子到片段 39
3.4 古柯鹼：藥物和有價值的先導結構 44
3.5 H2拮抗劑：無手術的潰瘍治療 46
3.6 概要 50
第4章 蛋白質—配體相互作用是藥物效應的基礎 52
4.1 鎖鑰原理 53
4.2 膜的重要性 55
4.3 結合常數Ki反映蛋白質—配體相互作用的強度 56
4.4 重要的蛋白質—配體相互作用類型 58
4.5 蛋白質—配體相互作用的強度 60
4.6 水是所有問題所在 61
4.7 蛋白質—配體相互作用的熵效應 62
4.8 氫鍵對蛋白質—配體相互作用有何貢獻？ 64
4.9 蛋白質—配體疏水相互作用的強度 68
4.10 結合和移動性：熵焓補償 69
4.11 對藥物設計的啟示 72
4.12 概要 73
第5章 旋光性（手性）和生物效應 75
5.1 Louis Pasteur晶體分離實驗 75
5.2 基於結構的旋光性 76
5.3 對映體的分離、化學合成及生物合成 80
5.4 通過脂酶拆分外消旋體 80
5.5 對映異構體具有不同的生物效應 84
5.6 為什麼鏡像異構體對於受體而言是有區別的？ 89
5.7 在手性世界中暢遊 92
5.8 概要 93
第二部分 先導化合物的尋找
第6章 尋找先導化合物的經典方法 97
6.1 藥物發現的開始：經由人體篩選出的苗頭化合物 97
6.2 從植物中發現的先導化合物 98
6.3 來自動物毒液及其他成分的先導化合物 100
6.4 來源於微生物的先導化合物 101
6.5 從染料及其製備中間體發現新藥物 103
6.6 模仿：內源性配體功能 105
6.7 不良反應提示新的治療方案 107
6.8 從傳統研究到化合物庫的篩選 108
6.9 概要 109
第7章 先導化合物開發涉及的篩選技術 111
7.1 通過高通量篩選（HTS）生物活性 111
7.2 顏色改變顯示活性 112
7.3 快中求快：用最少的材料測試更多的化合物 114
7.4 從結合到功能：在完整細胞中測試 115
7.5 回到全動物模型：線上蟲上篩選 115
7.6 虛擬庫的計算機篩選 117
7.7 生物物理學篩選 119
7.8 利用磁共振篩選 121
7.9 蛋白質晶體篩選小分子片段 122
7.10 拴系配體探索蛋白質表面 125
7.11 概要 128
第8章 先導化合物的結構最佳化 130
8.1 藥物最佳化策略 130
8.2 原子和官能團的電子等排替換 131
8.3 芳香族取代基的系統性變化 133
8.4 活性和選擇性的最佳化 134
8.5 從激動劑到拮抗劑的最佳化 137
8.6 生物利用度和藥效持續時間的最佳化 139
8.7 藥效團空間結構的變化 140
8.8 結合位點和結合動力學的親和力，焓和熵的最佳化 140
8.9 概要 144
第9章 前藥設計 146
9.1 藥物代謝基礎 146
9.2 酯類是理想的前藥 148
9.3 化學包裹：多種前藥策略 152
9.4 L—DOPA療法：一個聰明的前藥概念 154
9.5 藥物靶向，特洛伊木馬和前體前藥 155
9.6 概要 159
第10章 模擬肽 161
10.1 多肽相關的療法 161
10.2 模擬肽設計 163
10.3 變化的第一步：修飾側鏈 164
10.4 更大膽的步驟：修飾主鏈 165
10.5 通過鎖定構象以固定骨架 167
10.6 通過擬肽設計干擾蛋白質—蛋白質相互作用 169
10.7 通過丙氨酸掃描追蹤選擇性NK受體拮抗劑 172
10.8 CAVEAT：理想的擬肽結構生成器 175
10.9 擬肽設計：君在何處？ 176
10.10 概要 176
第三部分 實驗與理論方法
第11章 組合化學：大數位化學 181
11.1 大自然如何產生化合物多樣性 182
11.2 以蛋白質的生物合成為工具構建化合物庫 182
11.3 有機化學的另一個角度：隨機指導合成一系列化合物的混合物 183
11.4 化學空間包含了什麼？ 184
11.5 固相負載的化合物庫：完全轉化與簡單純化 185
11.6 固相負載的化合物庫需要複雜的合成策略 186
11.7 固相負載的化合物庫中，哪個化合物具有生物活性？ 189
11.8 多樣性的組合庫：合成化學的挑戰 190
11.9 G蛋白偶聯受體的納摩爾（nmol/L）級配體 190
11.10 比卡托普利活性更優：從取代吡咯烷組合庫中得到的苗頭化合物 193
11.11 平行反應還是組合化學，在溶液中還是在固相載體上？ 193
11.12 蛋白質主動尋找其最優配體：點擊化學和動態組合化學 195
11.13 概要 198
第12章 藥物研發中的基因技術 200
12.1 基因技術的歷史和基礎 201
12.2 基因技術：藥物設計中的關鍵技術 203
12.3 基因組項目破譯生物結構 204
12.4 人類蛋白質組學的生物空間包含什麼？ 205
12.5 插入、敲除：治療概念的驗證 209
12.6 分子測試系統的重組蛋白 210
12.7 通過RNA干擾沉默基因 211
12.8 蛋白質組學和代謝組學 212
12.9 晶片上的表達模式：微陣列技術 215
12.10 SNPs和多態性：使我們有所不同 216
12.11 個人基因組：獲得個體治療？ 217
12.12 遺傳差異成為疾病 218
12.13 表觀遺傳學：生活和環境影響基因活動會在生命之書中作一個標記 219
12.14 基因治療的範圍和限制 221
12.15 概要 222
第13章 結構測定的實驗方法 225
13.1 晶體：美在其外，內有乾坤 225
13.2 正如牆紙：對稱性決定晶體堆積 227
13.3 晶格的X射線衍射 228
13.4 晶體結構分析：對衍射圖樣的空間排列和強度的評價 231
13.5 晶體衍射能力和解析度決定了晶體結構的精確度 232
13.6 電子顯微鏡：用二維晶體構建膜蛋白結構 237
13.7 溶液中的結構：NMR波譜的共振實驗 238
13.8 從光譜到結構：原子間相對距離到幾何空間的衍變 239
13.9 晶體結構或NMR結構與生理狀態下結構的相關性如何？ 241
13.10 概要 243
第14章 生物大分子的三維結構 245
14.1 醯胺鍵：蛋白質的骨架 245
14.2 蛋白質在空間摺疊形成α螺旋和β摺疊 246
14.3 通過摺疊花式和結構域從二級結構到三級結構和四級結構 250
14.4 蛋白質的結構和生物學功能是否相關？ 252
14.5 蛋白酶對底物的識別和剪下：精緻的結合口袋 255
14.6 從底物到抑制劑：底物庫的篩選 256
14.7 當晶體開始舞動起來：從靜止的晶體結構窺探其動態變化及反應特性 256
14.8 解決同樣問題的方案：具有不同摺疊的絲氨酸蛋白酶有同樣的功能 261
14.9 DNA結構作為藥物靶點 262
14.10 概要 264
第15章 分子模擬 266
15.1 三維結構模型是化學研究的利器 266
15.2 分子模擬的策略 267
15.3 基於知識的方法 268
15.4 基於力場的方法 269
15.5 量子化學方法 271
15.6 計算分子的性質 272
15.7 分子動力學：模擬分子運動 274
15.8 柔性蛋白質在水中的動力學 276
15.9 模型和模擬：區別在哪裡 279
15.10 概要 279
第16章 構象分析 281
16.1 多個可旋轉鍵產生大量的構象 282
16.2 優勢構象是某個分子的局部能量最低點 282
16.3 怎樣有效地掃描構象空間？ 284
16.4 是否有必要搜尋全部構象空間？ 284
16.5 搜尋出受體結合狀態下局部能量最低點的難點 286
16.6 利用基於知識的方法來有效地搜尋相關構象 287
16.7 構象搜尋的結果是什麼？ 288
16.8 概要 289
第四部分 構效關係和設計方法
第17章 藥效團和分子比對 293
17.1 藥效團將藥物分子錨定在結合口袋裡 293
17.2 藥物分子的結構疊合 294
17.3 分子體積的邏輯運算 296
17.4 構象轉變對藥效團的影響 297
17.5 系統構象搜尋和藥效團假說：“活性類似物方法” 299
17.6 分子的識別特徵和分子的相似度 300
17.7 基於識別特徵的自動分子比較和疊合 302
17.8 剛性類似物顯示生物活性構象 303
17.9 如果缺少剛性類似物：模型化合物闡明活性構象 304
17.10 藥效團取決於蛋白質結構：結合口袋的“熱點”分析 304
17.11 用藥效團模型搜尋資料庫產生新型先導化合物 309
17.12 概要 310
第18章 定量構效關係 311
18.1 生物鹼的構效關係 311
18.2 從Richet、Meyer和Overton 到Hammett和Hansch 312
18.3 親脂性的測定和計算 313
18.4 親脂性和生物活性 314
18.5 Hansch分析和Free—Wilson模型 314
18.6 分子空間構效關係 317
18.7 結構比對作為分子相互比較的先決條件 318
18.8 結合親和力作為化合物屬性 318
18.9 如何進行CoMFA分析？ 319
18.10 分子場作為比較分析的標準 320
18.11 3D—QSAR：分子場與生物特性的相關性 320
18.12 比較分子場分析結果的圖形解釋 323
18.13 CoMFA分析的範圍、限制和可能的擴展 324
18.14 方法的套用：碳酸酐酶抑制劑的比較分子場分析 325
18.15 概要 330
第19章 從體外到體內：藥物吸收、分布、代謝、排泄及毒理學性質的最佳化 332
19.1 化合物轉運速率常數 333
19.2 有機分子的吸收：模型和實驗數據 335
19.3 氫鍵的作用 337
19.4 酸和鹼的分布平衡 337
19.5 酸和鹼的吸收行為 339
19.6 什麼是藥物最佳的親脂性？ 342
19.7 預測ADME參數的計算機模型和規則 343
19.8 從體外活性到體內活性 344
19.9 天然配體通常是非特異性的 345
19.10 藥物作用的特異性和選擇性 346
19.11 從小鼠到人：動物模型的價值 348
19.12 毒性和副作用 351
19.13 動物保護和替代的測試模型 354
19.14 概要 355
第20章 蛋白質模擬和基於結構的藥物設計 357
20.1 基於結構的藥物設計開創性研究 358
20.2 基於結構的藥物設計策略 359
20.3 實驗測定的蛋白質複合物資料庫檢索工具 361
20.4 蛋白質結合口袋的比較 362
20.5 高序列同源性有利於建模 362
20.6 序列同源性較低時，二級結構的預測和胺基酸殘基的替換傾向性有助於構建模型 364
20.7 配體設計：播種、擴展和連線 365
20.8 將配體對接入結合口袋 366
20.9 打分函式：對產生的構象進行排序 367
20.10 從頭設計：從LUDI到自動裝配的全新配體 368
20.11 計算機輔助配體設計的可行性 370
20.12 概要 370
第21章 案例研究：基於結構的tRNA—鳥嘌呤糖基轉移酶抑制劑設計 372
21.1 志賀氏菌痢疾：疾病和治療方式 372
21.2 阻斷分子水平的發病機制 373
21.3 tRNA—鳥嘌呤糖基轉移酶的晶體結構作為出發點 374
21.4 功能性測試來確定結合常數 374
21.5 LUDI法發現了第一個先導化合物 377
21.6 驚喜：一個快速擺動的醯胺鍵和一個水分子 379
21.7 熱點分析和虛擬篩選打開合成新先導化合物的閘門 379
21.8 疏水口袋的填充和水分子網的干涉 382
21.9 通過一個鹽橋：最終的納摩級化合物 383
21.10 概要 388
第五部分 藥物和藥物作用：基於結構設計的成功案例
第22章 藥物作用機制：治療的概念 393
22.1 藥物基因組學 393
22.2 細胞代謝中的催化酶 394
22.3 酶是如何將底物轉變到過渡態的呢？ 396
22.4 酶和抑制劑 399
22.5 受體藥物靶標 399
22.6 藥物與離子通道：極快開關 402
22.7 阻斷轉運體和水的通道 403
22.8 藥物作用機制：一個永無止境的話題 405
22.9 耐藥和起因 407
22.10 組合藥物 408
22.11 概要 409
第23章 醯基酶中間體參與的水解酶抑制劑 411
23.1 絲氨酸依賴的水解酶 411
23.2 絲氨酸蛋白酶的結構和功能 412
23.3 絲氨酸蛋白酶的S1口袋決定了特異性 414
23.4 尋找小分子凝血酶抑制劑 417
23.5 可口服的低分子量彈性蛋白酶抑制劑的設計 425
23.6 絲氨酸蛋白酶抑制劑，凝血酶只是個起點 429
23.7 絲氨酸，一個備受青睞的酶降解親核試劑 432
23.8 所有變體中的三聯體：蘇氨酸作為親核試劑 438
23.9 半胱氨酸蛋白酶：硫基在三聯體複合物中作為親核試劑 440
23.10 概要 444
第24章 天冬氨酸蛋白酶抑制劑 446
24.1 天冬氨酸蛋白酶的結構和功能 446
24.2 腎素抑制劑的設計策略 450
24.3 擬肽型HIV蛋白酶抑制劑的設計策略 458
24.4 非肽類HIV蛋白酶抑制劑的設計策略 460
24.5 HIV蛋白酶抑制劑的耐藥性 465
24.6 基於鹼性氮原子作為催化天冬氨酸配體的抑制劑設計 466
24.7 天冬氨酸蛋白酶家族的其他靶點 472
24.8 概要 472
第25章 金屬蛋白水解酶抑制劑 474
25.1 鋅離子金屬蛋白酶的結構 474
25.2 金屬蛋白抑制劑設計的關鍵步驟：與鋅離子結合 477
25.3 嗜熱菌蛋白酶：酶抑制劑的定向設計 480
25.4 卡托普利，治療高血壓的金屬蛋白酶抑制劑 481
25.5 ACE晶體結構的確認：人們是否需要改寫？ 486
25.6 基質金屬蛋白酶抑制劑：治療腫瘤和風濕性關節炎的新方法？ 488
25.7 碳酸酐酶：簡單但必需的催化酶 494
25.8 兩個金屬離子的案例：位於磷酸二酯酶的催化中心的鋅和鎂 497
25.9 概要 501
第26章 轉移酶抑制劑 503
26.1 激酶淘金熱 504
26.2 蛋白激酶的結構：具有相似幾何結構的500多種變化 505
26.3 ATP等排體及其選擇性 507
26.4 格列衛：成功的故事引起諸多模仿 511
26.5 追逐選擇性：凹凸法 515
26.6 金屬導向的激酶抑制劑的選擇性 518
26.7 磷酸酶抑制蛋白質功能 520
26.8 PTP—1B抑制劑：治療糖尿病和肥胖 522
26.9 兒茶酚—O—甲基轉移酶抑制劑 528
26.10 阻斷法尼基和香葉基的轉移 531
26.11 概要 535
第27章 氧化還原酶抑制劑 538
27.1 生物系統中使用輔因子的氧化還原反應 538
27.2 癌症化療和細菌治療藥物：二氫葉酸還原酶抑制劑 544
27.3 HMG—CoA還原酶抑制劑：藥物開發中不斷改變的命運 548
27.4 擊中移動靶：醛糖還原酶抑制劑 554
27.5 11β—羥基類固醇脫氫酶 560
27.6 細胞色素P—450酶家族 563
27.7 是什麼決定緩慢型和快速型代謝者？ 568
27.8 阻斷神經遞質降解：單胺氧化酶抑制劑 569
27.9 環氧合酶：痛覺中的關鍵酶 575
27.10 概要 582
第28章 核受體激動劑和拮抗劑 585
28.1 核受體是轉錄因子 585
28.2 核受體的結構 586
28.3 類固醇激素：微小的差異如何傳遞給受體 587
28.4 螺旋的打開和關閉：激動劑和拮抗劑如何區別 590
28.5 類固醇激素受體激動劑和拮抗劑 593
28.6 PPAR受體的配體 597
28.7 核受體配體促進新陳代謝 600
28.8 概要 603
第29章 膜蛋白受體激動劑和拮抗劑 605
29.1 GPCR家族 605
29.2 視紫紅質：GPCR的第一個結構模型 607
29.3 人源β2—腎上腺素能受體的結構 608
29.4 回顧選擇性多巴胺D1受體激動劑的開發 613
29.5 肽結合受體：血管緊張素Ⅱ拮抗劑的開發 615
29.6 肽類受體激動劑與AT2受體的結合位置和其與小分子拮抗劑的結合位置相同嗎？ 618
29.7 鼻子的啟發：嗅覺靠GPCRs起作用 619
29.8 受體酪氨酸激酶和細胞因子受體：胰島素和EPO在哪裡體現它們的活性？ 620
29.9 概要 623
第30章 作用於通道、孔穴和轉運蛋白的配體 625
30.1 電勢和離子梯度刺激細胞 626
30.2 鉀通道在原子水平上的分子功能 628
30.3 不想要的結合：非靶點的hERG鉀離子通道 633
30.4 微小的配體門控巨大的離子通道 635
30.5 配體門控作為激動劑和拮抗劑：離子通道的功能 637
30.6 GABA門控氯離子通道的動力制動助推器 640
30.7 電壓門控氯離子通道的作用方式 643
30.8 轉運蛋白：細胞的看門人 645
30.9 細菌的膜通道：孔穴、載體和通道創造者 646
30.10 水通道蛋白調節細胞水存量 648
30.11 概要 650
第31章 作用於表面受體的配體 653
31.1 細胞整合素受體家族 653
31.2 擬肽類纖維蛋白原受體拮抗劑的成功設計 655
31.3 選擇素：識別碳水化合物的表面受體 659
31.4 阻止病毒入侵的融合抑制劑 660
31.5 防止成熟病毒出芽的神經氨酸酶抑制劑 665
31.6 阻止普通感冒：鼻病毒的核衣殼蛋白抑制劑 671
31.7 MHC分子：免疫系統中提呈多肽片段的載體 675
31.8 概要 681
第32章 生物藥：多肽、蛋白質、核苷酸和大環內酯類藥物 684
32.1 蛋白質的基因生產技術 685
32.2 胰島素的特定修飾 686
32.3 單克隆抗體疫苗，化療藥物和受體拮抗劑 687
32.4 反義寡核苷酸作為藥物？ 692
32.5 核苷和核苷酸作為假底物 695
32.6 分子嵌入對蛋白質—核酸識別的破壞 699
32.7 大環內酯類：微生物彈頭作為潛在的細胞生長抑制劑、抗真菌劑、免疫抑制劑或抗生素 704
32.8 概要 713
附錄 716
