基本介紹
- 中文名：苯惡洛芬
- 外文名：Oraflex
- 中文別名：苯惡丙酸，氧苯惡唑丙酸
- 英文別名：Benoxaprofen; Coxigon; Opren;
- CAS：51234-28-7
- 分子式：C16H12ClNO3
- 分子量：301.7244
基本信息,合成路線,光譜數據,
基本信息
中文名稱 苯惡洛芬
分子結構
分子結構英文名稱 Oraflex
英文別名 Benoxaprofen; Coxigon; Opren; Uniprofen; ; 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid
CAS號 51234-28-7
EINECS號 257-069-7
分子式 C16H12ClNO3
分子量 301.7244
InChI InChI=1/C16H12ClNO3/c1-9(16(19)20)11-4-7-14-13(8-11)18-15(21-14)10-2-5-12(17)6-3-10/h2-9H,1H3,(H,19,20)
密度 1.362g/cm3
密度 1.362g/cm3
沸點 446.2°C at 760 mmHg
閃點 223.6°C
蒸汽壓 9.61E-09mmHg at 25°C
合成路線
一、2-甲基丙腈(2)的製備
在反應瓶中，加入苯乙腈87g(0.74mol)、50%氫氧化鈉溶液300g(3.75mol)和溴化四正丁基銨(TBAB)1g，劇烈攪拌下，於室溫下滴加硫酸二甲酯95g(0.75mol)，滴畢，繼續攪拌4h。反應畢，滴加苯甲醛15ml(0.14mol)後，加入苯和水適量，分出有機層，水層用苯提取，合併有機層，依次用稀鹽酸、水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bp78~80℃/0.267~0.4kPa餾份，得(2)70.2g(72%)。
苯惡洛芬
在反應瓶中，加入苯乙腈87g(0.74mol)、50%氫氧化鈉溶液300g(3.75mol)和溴化四正丁基銨(TBAB)1g，劇烈攪拌下，於室溫下滴加硫酸二甲酯95g(0.75mol)，滴畢，繼續攪拌4h。反應畢，滴加苯甲醛15ml(0.14mol)後，加入苯和水適量，分出有機層，水層用苯提取，合併有機層，依次用稀鹽酸、水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bp78~80℃/0.267~0.4kPa餾份，得(2)70.2g(72%)。
苯惡洛芬二、2-(4-硝基苯基)丙腈(3)的製備
在乾燥反應瓶中，加入濃硝酸275ml，濃硫酸275ml，攪拌，冷卻至0~5℃，緩慢滴加(2)111.4g(0.85mol)(滴加溫度控制在10℃左右，不超過20℃)，滴畢，繼續攪拌1~1.5h。反應畢，將反應液倒入碎冰1.2g中，攪拌，析出固體，過濾除去油狀物[該油狀物為2-(2-硝基苯基)丙腈]，得粗品(3)。用乙醇-水重結晶，得精品(3)68.8g(46%)，mp74~76℃。
在乾燥反應瓶中，加入濃硝酸275ml，濃硫酸275ml，攪拌，冷卻至0~5℃，緩慢滴加(2)111.4g(0.85mol)(滴加溫度控制在10℃左右，不超過20℃)，滴畢，繼續攪拌1~1.5h。反應畢，將反應液倒入碎冰1.2g中，攪拌，析出固體，過濾除去油狀物[該油狀物為2-(2-硝基苯基)丙腈]，得粗品(3)。用乙醇-水重結晶，得精品(3)68.8g(46%)，mp74~76℃。
三、2-(4-氨基苯基)丙腈(4)的製備
在反應瓶中，加入0.78mol/L氯化銨溶液36ml(0.072mol)、粗鐵粉12g(0.21mol)，升溫至95℃，加入(3)12.7g(0.072mol)，保溫攪拌1.5h。反應畢，冷卻，用10%碳酸鈉溶液調至pH弱鹼性，加苯適量，過濾。濾液靜置，分出有機層，用5%鹽酸提取數次，合併鹽酸提取液，用10%碳酸鈉溶液調至pH弱鹼性，析出固體，過濾，乾燥，得(4) 10.1g(96.2%)，mp48~49℃。若mp達不到48~49℃，可減壓蒸餾，收集bp130~131℃/0.12kPa餾分。 四、2-(4-羥基苯基)丙腈(5)的製備
在反應瓶中，加入(4)73g(0.5mol)，濃鹽酸125ml，攪拌。冷卻至0~5℃後，於1~2h內滴加亞硝酸鈉36.2g(0.525mol)和水60ml的溶液，滴畢，於5~10℃攪拌20min後，將反應液倒入濃硫酸250ml和水2.5L的溶液中，加熱回流6min。反應畢，冰浴冷卻，用乙醚提取數次，合併有機層，再用2mol/L氫氧化鈉溶液提取數次，合併氫氧化鈉提取液，冰浴冷卻，用濃鹽酸調至pH2~3，用乙醚提取，合併有機層，用飽和氫氧化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bp118~122℃/16.7Pa餾份，得 (5)59.58g(81%)。固化後mp42~46℃。 五、2-(3-硝基-4-羥基)丙腈(6)的製備
在乾燥反應瓶中，加入12mol/L硝酸8ml，攪拌，於7~10℃在45min內滴加(5) 7.79g (0.053mol)和冰乙酸10ml的溶液（在此過程中，另加冰乙酸10ml），滴畢，繼續保溫攪拌0.5h，再於-10~-15℃攪拌0.5h。反應畢，加水90ml，析出黃色固體，過濾，乾燥，得(6)8.43g(82%)，mp78~81℃。
在反應瓶中，加入(4)73g(0.5mol)，濃鹽酸125ml，攪拌。冷卻至0~5℃後，於1~2h內滴加亞硝酸鈉36.2g(0.525mol)和水60ml的溶液，滴畢，於5~10℃攪拌20min後，將反應液倒入濃硫酸250ml和水2.5L的溶液中，加熱回流6min。反應畢，冰浴冷卻，用乙醚提取數次，合併有機層，再用2mol/L氫氧化鈉溶液提取數次，合併氫氧化鈉提取液，冰浴冷卻，用濃鹽酸調至pH2~3，用乙醚提取，合併有機層，用飽和氫氧化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bp118~122℃/16.7Pa餾份，得 (5)59.58g(81%)。固化後mp42~46℃。 五、2-(3-硝基-4-羥基)丙腈(6)的製備
在乾燥反應瓶中，加入12mol/L硝酸8ml，攪拌，於7~10℃在45min內滴加(5) 7.79g (0.053mol)和冰乙酸10ml的溶液（在此過程中，另加冰乙酸10ml），滴畢，繼續保溫攪拌0.5h，再於-10~-15℃攪拌0.5h。反應畢，加水90ml，析出黃色固體，過濾，乾燥，得(6)8.43g(82%)，mp78~81℃。
六、2-(3-氨基-4-羥基苯基)丙腈(7)的製備
在高壓釜中，加入(6)38.4g(0.2mol)、無水乙醇250ml和10%Pd/C 2g，於室溫、60Pa氫壓下通氫氫化3.8h。反應畢，過濾，回收催化劑(套用)，濾液減壓回收溶劑，冷卻，析出固體，過濾，乾燥，得(7)32.4g(100%)，mp110℃。
在高壓釜中，加入(6)38.4g(0.2mol)、無水乙醇250ml和10%Pd/C 2g，於室溫、60Pa氫壓下通氫氫化3.8h。反應畢，過濾，回收催化劑(套用)，濾液減壓回收溶劑，冷卻，析出固體，過濾，乾燥，得(7)32.4g(100%)，mp110℃。
七、2-(3-氨基-4-羥基苯基)丙酸(8)的製備
在反應瓶中，加入(7)10g (0.06mol)、濃鹽酸100ml，加熱攪拌回流2.25h。反應畢，冷卻，用2mol/L氫氧化鈉溶液調至pH5，析出固體，過濾，乾燥得粗品(8)。用甲醇重結晶，得精品(8)6.0g(54%)，mp167~169℃。 八、2-(3-氨基-4-羥基苯基)丙酸乙酯(9)的製備
在乾燥反應瓶中，加入(8)13.82g(0.076mol)、無水乙醇50ml、通入乾燥氯化氫氣體至飽和後，加熱攪拌回流5.5h。反應畢，減壓回流溶劑，冷卻，向剩餘油狀物中加入水50ml，用10%碳酸氫鈉溶液調至pH8後，用乙醚提取數次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bp154~156℃/333Pa餾份，得(9)8.43g(53%)。固化後，mp79~82℃，IR(KBr)：1728(C=O)cm。
在反應瓶中，加入(7)10g (0.06mol)、濃鹽酸100ml，加熱攪拌回流2.25h。反應畢，冷卻，用2mol/L氫氧化鈉溶液調至pH5，析出固體，過濾，乾燥得粗品(8)。用甲醇重結晶，得精品(8)6.0g(54%)，mp167~169℃。 八、2-(3-氨基-4-羥基苯基)丙酸乙酯(9)的製備
在乾燥反應瓶中，加入(8)13.82g(0.076mol)、無水乙醇50ml、通入乾燥氯化氫氣體至飽和後，加熱攪拌回流5.5h。反應畢，減壓回流溶劑，冷卻，向剩餘油狀物中加入水50ml，用10%碳酸氫鈉溶液調至pH8後，用乙醚提取數次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液回收溶劑後，減壓蒸餾，收集bp154~156℃/333Pa餾份，得(9)8.43g(53%)。固化後，mp79~82℃，IR(KBr)：1728(C=O)cm。
九、2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯並惡唑乙酸乙酯(10)的製備
在乾燥反應瓶中，加入對氯苯甲醯氯3.35g(0.019mol)、於攪拌下滴加(9)4.4g(0.021mol)和乾燥吡啶15ml的溶液，滴畢，於100℃攪拌1h後，減壓回收溶劑後，於240℃繼續攪拌10min。反應畢，冷卻，得粗品(10)。用乙醇重結晶，得白色結晶(10)7.5g(90%)，mp59~61℃，IR (KBr)：1730(C=0)cm。
在乾燥反應瓶中，加入對氯苯甲醯氯3.35g(0.019mol)、於攪拌下滴加(9)4.4g(0.021mol)和乾燥吡啶15ml的溶液，滴畢，於100℃攪拌1h後，減壓回收溶劑後，於240℃繼續攪拌10min。反應畢，冷卻，得粗品(10)。用乙醇重結晶，得白色結晶(10)7.5g(90%)，mp59~61℃，IR (KBr)：1730(C=0)cm。
十、苯惡洛芬(1)的合成
在反應瓶中，加入(10)7.85g(0.024mol)、氫氧化鈉5g(0.125mol)的90%乙醇溶液955ml，於室溫下攪拌4.5h。反應畢，減壓回收溶劑後，冷卻，將剩餘粘稠油狀物溶於水50ml中，過濾，向濾液中加入濃鹽酸10ml，攪拌，過濾，濾餅水洗至pH7，乾燥，得粗品(1)。用乙醇重結晶，得白色固體精品(1)3.15g(44%)，mp189~190℃。
在反應瓶中，加入(10)7.85g(0.024mol)、氫氧化鈉5g(0.125mol)的90%乙醇溶液955ml，於室溫下攪拌4.5h。反應畢，減壓回收溶劑後，冷卻，將剩餘粘稠油狀物溶於水50ml中，過濾，向濾液中加入濃鹽酸10ml，攪拌，過濾，濾餅水洗至pH7，乾燥，得粗品(1)。用乙醇重結晶，得白色固體精品(1)3.15g(44%)，mp189~190℃。
光譜數據
IR (KBr)：1701(C=O), 1250, 1220, 880cm-l。
13C-NMR (CDCl3-CD3SOCD3)：175.8, 161.8, 149.2, 141.7, 137.7, 137.1，128.7, 128.3, 125.1, 124.8, 118.4, 109.9, 44.9, 18.50
MS：m/z (%) 301(M+, 50), 256(基峰)
13C-NMR (CDCl3-CD3SOCD3)：175.8, 161.8, 149.2, 141.7, 137.7, 137.1，128.7, 128.3, 125.1, 124.8, 118.4, 109.9, 44.9, 18.50
MS：m/z (%) 301(M+, 50), 256(基峰)
