苄氟噻嗪為白色或幾乎白色的結晶性粉末；無臭，無味。本品在丙酮中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水或氯仿中不溶；在鹼性溶液中溶解。分子式為C15H14F3N3O4S2 ，密度：1.528g/cm3 ，熔點：205-207ºC 。臨床作用同氫氯噻嗪，但作用強而持久。用於治療各種原因所引起的水腫及高血壓。
基本介紹
- 中文名：苄氟噻嗪
- 外文名：bendroflumethiazide
- CAS號：73-48-3
- 分子式：C15H14F3N3O4S2
- 化學特性：在鹼性溶液中溶解
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,藥典標準,主要活性成分,性狀,鑑別,檢查,含量測定,藥物分析,藥效學,藥動學,適應症,用法用量,禁用慎用,給藥說明,不良反應,相互作用,貯藏,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：苄氟噻嗪
中文別名：3-苄基-3,4-二氫-6-(三氟甲基)-2H-1,2,4-苯並噻二嗪-7-磺醯胺-1,1-二氧化物; 3-苄基-3,二氫-6-(三氟甲基)-2H-1,2,4-苯並噻二嗪-7-氨基磺醯-1,1-二氧化物;
英文名稱：bendroflumethiazide
英文別名：Centyl; Salures; bendroflumetazide; Neo-naclex; Pluryl;Bendrofluazide; BENDROFLUMETHIAZIDE;Benzylrodiuran; bendroflumethazide; Berkozide; Naturetin;benzoflumethiazide;Aprinox;3-benzyl-1,1-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-1λ<sup>6</sup>,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;
CAS號：73-48-3
分子式：C15H14F3N3O4S2
結構式：
分子量：421.41500
精確質量：421.03800
PSA：135.12000
LogP：4.95410
物化性質
外觀與性狀：白色固體
密度：1.528g/cm3
熔點：205-207ºC
沸點：602.1ºC at 760 mmHg
閃點：317.9ºC
折射率：1.583
儲存條件：通風低溫乾燥
安全信息
WGK Germany : 2
RTECS號: DK8225000
藥典標準
主要活性成分
本品為3-苄基-6-三氟甲基-7-磺醯氨基-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯並噻二嗪-1,1-二氧化物。按乾燥品計算，含C15H14F3N3O4S2應為98.0%～102.0%。
性狀
本品為白色或幾乎白色的結晶性粉末；無臭，無味。
本品在丙酮中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水或三氯甲烷中不溶；在鹼性溶液中溶解。
鑑別
（1）取本品約20mg，置小試管中，用直火緩緩加熱至炭化，即發生二氧化硫的刺激性特臭。
（2）取本品，加0.01mol/L氫氧化鈉溶液溶解並稀釋製成每1ml中約含15μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在274nm與329nm的波長處有最大吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》173圖）一致。
（4）本品顯有機氟化物的鑑別反應（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。
檢查
1芳香第一胺
取本品80mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加丙酮溶解並稀釋至刻度，搖勻；精密量取1ml，加1mol/L鹽酸溶液9.0ml，立即加4%亞硝酸鈉溶液0.10ml，搖勻，放置1分鐘，加10%氨基磺酸銨溶液0.20ml，搖勻，放置3分鐘，加2%二鹽酸萘基乙二胺的稀乙醇溶液0.80ml，搖勻，放置2分鐘（以上操作均在20℃進行），照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A），在518nm的波長處測定吸光度，不得大於0.11。
2乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
3熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
4重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
取本品約0.2g，精密稱定，加二甲基甲醯胺40ml溶解後，加偶氮紫指示液3滴，在氮氣流中，用甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液恰顯藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）相當於21.07mg的C15H14F3N3O4S2。
藥物分析
方法名稱： 苄氟噻嗪原料藥—苄氟噻嗪的測定—非水滴定法
套用範圍： 本方法採用滴定法測定苄氟噻嗪原料藥中苄氟噻嗪的含量。
本方法適用於苄氟噻嗪原料藥。
方法原理： 供試品加二甲基甲醯胺溶解後，加偶氮紫指示液，用甲醇鈉滴定液滴定至溶液恰顯藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正，根據滴定液使用量，計算苄氟噻嗪的含量。
試劑： 1. 二甲基甲醯胺
2. 偶氮紫指示液
3. 甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）
4. 無水甲醇
5. 金屬鈉
6. 無水苯
7. 1%麝香草酚藍無水甲醇溶液
8. 基準苯甲酸
儀器設備：
試樣製備： 1. 偶氮紫指示液
取偶氮紫0.1g，加二甲基甲醯胺100mL使溶解。
2. 甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）
配製：取無水甲醇（含水量0.2%以下）150mL，置於冰水冷卻的容器中，分次加入新切的金屬鈉2.5g，完全溶解後，加無水苯（含水量0.02%以下）適量，使成1000mL，搖勻。
標定：取在五氧化二磷乾燥器中減壓乾燥至恆重的基準苯甲酸約0.4g，精密稱定，加無水甲醇15mL使溶解，加無水苯與1%麝香草酚藍的無水甲醇溶液1滴，用本液滴定至藍色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）相當於12.21mg的苯甲酸。根據本液的消耗量與苯甲酸的取用量，算出本液的濃度。
3. 1%麝香草酚藍無水甲醇溶液
取麝香草酚藍1g，加無水甲醇100mL使溶解。
操作步驟： 精密稱取供試品約0.2g，加二甲基甲醯胺40mL溶解後，加偶氮紫指示液3滴，在氮氣流中，用甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液恰顯藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）相當於21.07mg的C15H14F3N3O4S2。
註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
藥效學
(1)對水、電解質排泄的影響。①利尿作用， 尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加，而對尿鈣排泄減少。本類藥物作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na+-K交換，K+分泌增多。 其作用機制尚未完全明了。本類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對近端小管的作用。本類藥還能抑制磷酸酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na+、Cl- 的主動重吸收。②降壓作用。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機制參與降壓，可能是增加胃腸道對Na+的排泄。(2)對腎血流動學和腎小球濾過功能的影響。 由於腎小管對水、Na+重吸收減少，腎小管內力升高，以及流經遠曲小管的水和Na+ 增多，刺激緻密斑通過管－球反射,使腎內腎素、血管緊張素分泌增加,引起腎血管收縮，腎血流量下降，腎小球進球和出球小動脈收縮，腎小球濾過率也下降。腎血流量和腎小球濾過率下降，以及對享氏袢無作用，是本類藥物利尿作用遠不如袢利尿藥的主要原因。
藥動學
口服吸收迅速完全，血漿蛋白結合率高達94%, 口服1～2小時起作用, 達峰時間6～12小時, 作用持續時間18小時以上,半衰期為8.5小時。絕大部分由腎臟排泄(30%為原形)， 少量由膽汁排泄。
適應症
1.水腫性疾病排泄體內過多的鈉和水，減少細胞外容量，消除水腫。常見的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合徵、急慢性腎炎水腫、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺皮質激素和雌激素治療所致的鈉、水瀦留。
2.原發性高血壓可單獨或與其他降壓藥聯合作用。
3.中樞性或腎性尿崩症。
4.腎石症主要用於預防含鈣鹽成分形成的結石。
用於充血性心力衰竭、肝硬化腹水以及高血壓病。
用法用量
1．成人常用量口服。①治療水腫性疾病或尿崩症，開始每次 2.5—10mg，每日 1—2次，或隔日服用，或每周連續服用 3—5日。維持階段則 2.5—5mg，每日 1次，或隔日 1次，或每周連續服用 3—5日。②治療高血壓，開始每日 2.5—20mg，單次或分兩次服，並酌情調整劑量。
2．小兒常用量口服。①治療水腫性疾病或尿崩症，開始每日按體重 0.4mg/kg或按體表面積 12mg/平方米，單次或分兩次服用。維持階段，每日 0.06—0.1mg/kg或 1.5—3mg/平方米。②治療高血壓，每日 0.05—0.4mg/kg或 1.5—12mg/平方米，分 1—2次服用，並酌情調整劑量。
禁用慎用
(1)交叉過敏：與磺胺類藥物、呋塞米、 布美他尼、碳酸酐酶抑制劑有交叉過敏。
(2)能通過胎盤屏障，動物實驗發現幾倍於人的劑量對胎仔尚未產生不良作用。本類藥物對妊娠高血壓綜合徵無預防作用，故孕婦使用應慎重。
(3)動物實驗顯示本類藥能經乳汁分泌，哺乳期婦女不宜服用。
(4)小兒用藥無特殊注意事項，但慎用於有黃疸的嬰兒，因本類藥可使血膽紅素升高。
(5)老年人套用本類藥物較易發生低血壓、電解質紊亂和腎功能損害。
(6)下列情況慎用：①無尿或嚴重腎功能減退者，因本類藥效果差，套用大劑量時可致藥物蓄積，毒性增加；②糖尿病；③高尿酸血症或有痛風病史者；④嚴重肝功能損害者，水、電解質紊亂可誘發肝昏迷；⑤高鈣血症；⑥低鈉血症；⑦紅斑狼瘡，可加重病情或誘發活動；⑧胰腺炎；⑨交感神經切除者(降壓作用加強)；⑩有黃疸的嬰兒。
肝腎功能減退,痛風及糖尿病患者慎用.
高血壓合併痛風的患者禁用，腎功能不全及妊娠浮腫者慎用。
給藥說明
(1)應從最小有效劑量開始用藥，以減少副作用的發生，減少反射性腎素和醛固酮分泌。
(2)每日用藥一次時，應在早晨用藥，以免夜間排尿次數增多。間歇用藥(非每日用藥)能減少電解質紊亂發生的機會。
(3)有低鉀血症傾向的患者，應酌情補鉀或與保鉀利尿藥合用。
(4)隨訪檢查：①血電解質；②血糖；③血尿酸；④血肌酐，尿素氮；⑤血壓。
不良反應
大多數不良反應與劑量和療程有關。
(1)水、電解質紊亂所致的副作用較為常見。低鉀血症較易發生與噻噻類利尿藥排鉀作用有關，長期缺鉀可損傷腎小管，嚴重失鉀可引起腎小管上皮的空泡變化，以及引起嚴重快速性心律失常等異位心律。低氯性鹼中毒或低氯、低鉀性鹼中毒，噻噻類特別是氫氯噻噻常明顯增加氯化物的排泄。此外低鈉血症亦不罕見，導致中樞神經系統症狀及加重腎損害。脫水造成血容量和腎血流量減少亦可引起腎小球濾過率降低。上述水、電解質紊亂的臨床常見反應有口乾、煩渴、肌肉痙攣、噁心、嘔吐和極度疲乏無力等。
(2)高糖血症。噻噻類利尿藥可使糖耐量降低，血糖升高，此可能與抑制胰島素釋放有關。
(3)高尿糖血症。干擾腎小管排泄尿酸，少數可誘發痛風發作。由於通常無關節疼痛，故高尿酸血症易被忽視。
(4)過敏反應如皮疹、蕁麻疹等，但較為少見。
(5)血白細胞減少或缺乏症、血小板減少性紫癜等亦少見。
(6)其他，如膽囊炎、胰腺炎、性功能減退、光敏感、色覺障礙等但較罕見。
粒細胞及血小板減少.電解質紊亂引起口乾,倦睡,肌痛.個別病例可有胃腸道反應:噁心嘔吐,腹脹腹瀉.皮疹,光敏性皮炎,瘙癢. 結晶尿,高尿酸血症,急性痛風,肌肉痛,血糖升高. 長期服用可致低鈉血症,低氯血症和低鉀血症.突然停藥可引起鈉,氯及水的瀦留.
相互作用
(1)腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素、雌激素、兩性黴素B(靜脈用藥)，能降低本類藥物的利尿作用，增加發生電解質紊亂的機會，尤其是低鉀血症。
(2)非甾體類消炎鎮痛藥尤其是吲哚美辛，能降低本類藥的利尿作用，與前者抑制前列腺素合成有關。
(3)與擬交感胺類藥物合用，利尿作用減弱。
(4)考來烯胺(消膽胺)能減少胃腸道對本類藥物的吸收，故應在口服考采烯胺 1小時前或4小時後服用本類藥。
(5)與多巴胺合用，利尿作用加強。
(6)與降壓藥合用時，利尿降壓作用均加強。
(7)與抗痛風藥合用時，後者應調整劑量。
(8)使抗凝藥作用減弱，主要是由於利尿後機體血漿容量下降，血中凝血因子水平升高，加上利尿使肝臟血液供應改善，合成凝血因子增多。
(9)降低降糖藥的作用。
(10)洋地黃類藥物、胺碘酮等與本類藥合用時，應慎防因低鉀血症引起的副作用。
(11)與鋰製劑合用，因本類藥物可減少腎臟對鋰的清除，增加鋰的腎毒性。
(12)烏洛托品與本類藥合用，轉化為甲醛受抑制，療效下降。
(13)增強非去極化肌松藥的作用，與血鉀下降有關。
(14)與碳酸氫鈉合用，發生低氯性鹼中毒機會增加。
貯藏
遮光，密封，置於陰涼乾燥處。
