艾塞那肽(exenatide)為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物exendin-4的人工合成品，由39個胺基酸組成。其結構中的Asn殘基在高pH值和高溫下易發生脫醯胺反應形成Asp；His和Trp殘基較易發生氧化；由Asp參與形成的肽鍵比其他肽鍵更易水解斷裂；除G1y外，其他所有胺基酸殘基易在鹼催化下發生消旋反應；在鹼性條件下Thr殘基可通過β消除發生降解。此外，溫度和金屬離子對β消除也有影響。
基本介紹
- 中文名：艾塞那肽
- 外文名：exendin-4
Exendin (9-39) - CAS號：133514-43-9
- 分子式：C149H234N40O47S
- 分子量：3369.76000
- 密度：1.51g/cm3
- 精確質量：3367.69000
- PSA：1415.58000
- LogP：0.73500
化合物簡介,中文別名,英文別名,結構式,物化性質,性狀,適應症,規格,用法用量,重要提示,禁忌,注意事項,毒性研究,遺傳毒性,生殖毒性,致癌性,藥代動力學,吸收,分布,代謝和清除,特殊人群,腎功能不全,肝功能不全,老年人,兒童,性別,種族,肥胖,
化合物簡介
中文別名
EXENDIN FRAGMENT 9-39；EXENDIN (9-39)；ASP-LEU-SER-LYS-GLN-MET-GLU-GLU-GLU-ALA-VAL-ARG-LEU-PHE-ILE-GLU-TRP-LEU-LYS-ASN-GLY-GLY-PRO-SER-SER-GLY-ALA-PRO-PRO-PRO-SER-NH2；ASP-LEU-SER-LYS-GLN-MET-GLU-GLU-GLU-ALA-VAL-ARG-LEU-PHE-ILE-GLU-TRP-LEU-LYS-ASN-GLY-GLY-PRO-SER-SER-GLY-ALA-PRO-PRO-PRO-SER-NH2；DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2;
英文別名
Exendin 9-39；UNII-5313W10MYT；Exendin 3 (heloderma horridum),1-de-L-histidine-2-de-L-serine-3-de-L-aspartic acid-4-deglycine-5-de-L-threonine-6-de-L-phenylalanine-7-de-L-threonine-8-de-L-serine；Exendin(9-39)amide;
結構式
結構式
物化性質
密度：1.51g/cm
儲存條件：-20ºC
性狀
本品為無色澄明液體。
適應症
本品用於改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用於單用二甲雙胍、磺醯脲類．以及二甲雙胍合用磺醯脲類，血糖仍控制不佳的患者。
規格
(1)5 μg劑量刻度注射筆：0.25 mg/m1,1.2 m1/支，單次注射藥量5 μg，內含60次注射的藥量。
(2)10 μg劑量刻度注射筆：0.25 mg/m1，2.4 m1/支，單次注射藥量10 μg．內含60次注射的藥量
用法用量
本品的起始劑量為每次5微克(μg)，每日二次，在早餐和晚餐前60分鐘內(或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6小時或更長)皮下注射。不應在餐後注射本品。根據臨床應答，在治療1個月後劑量可增加至每次10微克，每日二次。每次給藥應在人腿、腹部或上臂皮下注射。
本品推薦用於接受二甲雙胍、一種磺醯脲類、二甲雙胍合用一種磺醯脲類治療，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。在二甲雙胍治療的基礎上加用本品時，可繼續使用二甲雙胍的目前劑量，因為合用本品發生低血糖而需要調整二甲雙胍劑量的可能性較低。在磺醯脲類治療基礎上加用本品時，應該考慮降低磺醯脲類的劑量，以降低低血糖發生的風險(參見【注意事項】，低血糖)。
本品為無色澄明液體，當溶液有顆粒、渾濁或變色時不得使用。過有效期後不得使用。尚無本品靜脈或肌肉注射的安全性和有效性資料。
重要提示
使用本注射筆前請仔細閱讀“注射筆使用手冊”，如果不完全按照使用手冊操作可能會出現劑量錯誤、注射筆損壞或者發生感染
每次使用前請檢查注射筆上的標籤，確認其為自已所用的5 μg或10 μg注射筆。
每支新筆第一次使用之前，必須按照新筆設定的要求進行設定，此設定僅在新筆第一次使用前進行。
·如果注射筆有任何部分的破裂或損壞，則不得使用。
·不推薦盲人或視力損傷者使用本注射筆。如需使用在接受過本品培訓的人的幫助下使用。
不得將此百泌達注射筆中的藥液轉移到其他注射器或藥瓶中使用。
·確認本品筆芯中的藥液是澄明、無色且無顆粒物。如果不是，則不得使用。
請按照醫務人員推薦的無菌注射技術進行操作。
注射筆從第1次設定後最多可用30天。首次使用至30天后，既使注射筆內尚余藥液，也應丟棄。當開始使用艾塞那肽注射筆時，請將第1次使用的日期和30天后的日期記錄在使用手冊的空白處。
禁忌
本品禁用於已知對艾塞那肽或本品其它成份過敏的患者。
注意事項
(1)艾塞那肽不可以替代胰島素，因此不適用於1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治療。
(2)最常見的不良反應為具有劑量依賴性的輕到中度噁心。大多數治療開始時出現噁心的患者，症狀的發生頻度和嚴重程度會隨著繼續治療時間的延長而減輕。
(3)該藥上市後報告中有急性胰腺炎的病例，如遇到劇烈的腹痛並可能伴有嘔吐是急性胰腺炎的典型症狀。一旦疑似胰腺炎，應停止使用艾塞那肽及其他可疑的藥物，同時進行確診檢查及適當的治療。對確診為胰腺炎但並未確定由其他原因引起的胰腺炎，不推薦恢復使用它。
(4)不推薦用於終末期腎臟疾病或嚴重腎功能不全的患者。
(5)禁用於已知對艾塞那肽或本品其他成分高度敏感的患者。
(6)本品是澄清、無色的液體，如果出現顆粒或溶液混濁或有顏色則不能使用。
毒性研究
遺傳毒性
在Ames細菌致突變試驗或中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中，在有或沒有代謝活化時，艾塞那肽均無致突變或致畸變性。艾塞那肽在小鼠體內微核實驗中．結果也呈陰性。
生殖毒性
在小鼠生殖學研究中，對雄性小鼠從交配前4周開始至整個交配期結束、雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠第7天，皮下注射劑量為6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天劑量組，未觀察到對生殖的不良反應。根據AUC評估，該暴露量相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的390倍。
致癌性
在一項為期104周的大鼠致癌研究中，雌、雄性大鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，在所有艾塞那肽劑量組雌性大鼠均觀察到良性甲狀腺C細胞腺瘤。二個對照組雌性大鼠的良性甲狀腺C細胞腺瘤發生率分別為8%利5%，艾塞那肽低、中、高劑量組分別為14%、11%和23%，根據AUC計算，低、中、高劑量組大鼠全身暴露量分別相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)的5、22和130倍。
在一項104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，即使在劑量高達250微克/公斤/天時，也未觀察到腫瘤發生。根據AUC計算，此全身暴露量相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的的95倍。
藥代動力學
吸收
2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽後2.1小時達到中位血漿峰濃度。皮下注射10微克艾塞那肽後，平均血漿峰濃度（Cmax）為211 pg/m1，且總體平均藥時曲線下面積(AUCa.inf)為1036 pg?h/m1。在5-10微克的治療劑量範圍內，艾塞那肽暴露量(AUC)與劑量比例增加。而Cmax值的增加增加低於劑量增加比例。本品在腹部、大腿或上臀皮下注射的暴露量相似。
分布
單次皮下注射本品後，平均表觀分布容積為28.31
代謝和清除
非臨床研究已證實艾塞那肽經蛋白水解酶降解後，主要通過腎小球濾過消除。艾塞那肽在人體的平均表觀消除率為9.1 1/h，平均終末半衰期為2.4小時。其藥代動力學特性不受劑量的影響。在大多數人中，給藥後約10小時仍可檢測到艾塞那肽。
特殊人群
腎功能不全
在輕、中度腎功能不全(肌苷清除率30一80 m1/min)患者中，艾塞那肽的清除率僅有輕微的下降，因此，對輕、中度腎功能不全患者不需要調整本品的劑量。但是，在需要透析治療的終末期腎臟疾病患者中，本品的平均清除率可下降至0．9 1/h，而健康受試者的平均消除率為9.1 1/h(參見【注意事項】)。
肝功能不全
未進行急或慢性肝功能不全患者的藥代動力學研究。由於艾塞那肽主要經腎臟消除，因此預計肝功能不會影響艾寨那肽的血藥濃度(參見，代謝和清除)。
老年人
患者(年齡範圍為22-73歲)的群體藥代動力學分析表明年齡並不影響艾塞那肽的藥代動力學的特性。
兒童
尚未在兒童患者中進行艾塞那肽的研究
性別
男性及女性患者的群體藥代動力學分析表明，性別並不影響艾塞那肽的分布和清除．
種族
患者（包括：高加索人、西班牙人和黑人)的群體藥代動力學分析表明，種族對艾塞那肽的藥代動力學特性無顯著影響。
肥胖
肥胖(Bml≥30 kg/m2)和非肥胖患者的群體藥代動力學分析表明，肥胖對艾塞那肽的藥代動力學特性無顯著影響。
