甘精胰島素利司那肽注射液，商品名賽益寧，英文商品名（或商標名） SOLIQUA，適用於血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者（T2DM），在飲食和運動基礎上聯合其他口服降糖藥物，改善血糖控制。
甘精胰島素(基礎胰島素類似物)與利司那肽(GLP-1RA)複方製劑是賽益寧，一天一次有效幫助患者實現全面血糖達標，且低血糖發生風險小，不增加體重。其雙組分機制互補，多靶調節，協同抑制七重糖尿病發病機制；靶向直擊，協同改善兩大核心生理缺陷，在保護患者胰島β細胞的同時有效改善胰島素抵抗。
目前，甘精胰島素利司那肽複方製劑已被寫入國內外多個權威指南與共識，得到2020年中華醫學會糖尿病學分會(CDS)發布的《中國2型糖尿病防治指南》和2022年美國糖尿病學會(ADA)聯合歐洲糖尿病研究協會(EASD)共同發布的《2型糖尿病高血糖管理共識》的認可和推薦；且循證證據充分，在口服降糖藥、基礎胰島素或GLP-1 RA等控制不佳的受試患者中，甘精胰島素利司那肽複方製劑均表現出優異的降糖療效及安全性。
基本介紹
- 藥品名稱：甘精胰島素利司那肽注射液
- 外文名：Insulin Glargine and Lixisenatide Injection(I)/(II)
- 中文商品名：賽益寧
- 英文商品名稱：SOLIQUA
生產企業,上市許可持有人,註冊證號,成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,特殊人群,藥物相互作用,藥物用量, 臨床試驗,藥理毒理,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號1-2,生產企業1-2,上市許可持有人1-2,
生產企業
企業名稱：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
上市許可持有人
甘精胰島素利司那肽注射液（I）
上市許可持有人英文名稱：Sanofi K.K.
上市許可持有人地址（英文）：20-2, Nishi Shinjuku 3-chome, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan
甘精胰島素利司那肽注射液（II）
上市許可持有人英文名稱：Sanofi-Aventis Groupe
上市許可持有人地址（英文）：54 rue La Boétie,75008 Paris, France
註冊證號
甘精胰島素利司那肽注射液（I）國藥準字 SJ20230001
甘精胰島素利司那肽注射液（II）國藥準字SJ20230002
成份
本品為複方製劑，其活性成份為甘精胰島素*和利司那肽。
輔料：85%甘油，甲硫氨酸，間甲酚（抑菌劑，0.27%），氯化鋅，鹽酸（pH調節劑），氫氧化鈉（pH調節劑），注射用水
* 甘精胰島素由大腸埃希菌通過重組DNA技術生產。
性狀
應為無色至幾乎無色的澄明溶液。
適應症
本品適用於血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在飲食和運動基礎上聯合其他口服降糖藥物，改善血糖控制。
規格
甘精胰島素利司那肽注射液（I）：預填充筆，3ml:300單位甘精胰島素+300ug利司那肽
甘精胰島素利司那肽注射液（II）：預填充筆，3ml:300單位甘精胰島素+150ug利司那肽
用法用量
本品現有兩種注射筆可供選用，分別提供不同的劑量範圍：
甘精胰島素利司那肽注射液（I）
預填充筆，3ml：300單位甘精胰島素+ 300 μg利司那肽（1:1注射筆）
- 本品1劑量單位包含1單位的甘精胰島素和1 μg的利司那肽
- 使用本品每日注射5-20劑量單位（甘精胰島素5-20單位/利司那肽5-20 μg）
甘精胰島素利司那肽注射液（II）
預填充筆，3ml：300單位甘精胰島素+ 150 μg利司那肽（2:1注射筆）
- 本品1劑量單位包含1單位的甘精胰島素和0.5 μg的利司那肽
- 使用本品每日注射10-40劑量單位（甘精胰島素10-40單位/利司那肽5-20 μg）
為避免用藥錯誤，處方醫生需確保處方上清晰標註正確的甘精胰島素利司那肽注射液（I）（1:1注射筆，5-20劑量單位）或甘精胰島素利司那肽注射液（II）（2:1注射筆，10-40劑量單位）以及正確的注射劑量（見【注意事項】）。
- 用量
需根據患者的臨床應答制定個體化劑量，並在患者胰島素需要量基礎上進行滴定。利司那肽劑量隨甘精胰島素劑量增高或降低，還取決於所使用注射筆的規格。這兩種筆都提供了5-20 μg利司那肽的臨床有效劑量範圍。
本品的劑量可以以1劑量單位增量調整。
起始劑量
開始使用本品之前，應停用基礎胰島素或胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。
本品的起始劑量是基於患者既往的降糖治療和總體代謝情況，確定合適的甘精胰島素起始用量，並考慮到不超過利司那肽推薦的起始劑量來選擇的：
本品應於餐前1小時內注射，每日注射一次。最好是在選定了最便於注射的一餐之後，於每日同一餐進餐前注射。
劑量滴定
應根據個體患者的胰島素需要量來確定本品劑量。建議在空腹自我監測血糖的基礎上進行劑量調整，從而達到最佳化血糖控制效果的目的（見【藥代動力學】）。
建議在起始本品治療時以及隨後幾周內對血糖進行密切監測。
l 如果患者以1:1注射筆為起始，則該注射筆最多可滴定至20劑量單位。
l 當每日總劑量> 20劑量單位/日時，需繼續使用2:1注射筆進行滴定。
l 如果患者以2:1注射筆為起始，則該注射筆最多可滴定至40劑量單位。
l 當每日總劑量> 40劑量單位/日時，則不得使用本品。
患者調整給藥劑量或給藥時間，應在醫療指導下進行，並進行適當的血糖監測（見【注意事項】）。
最大每日劑量為40單位甘精胰島素和20 μg利司那肽，對應本品40劑量單位。
漏用劑量
如果漏用了一劑本品，應於下一餐前1小時內注射。
特殊人群
腎功能損傷
由於利司那肽在重度腎功能損傷和終末期腎病患者中的治療經驗不足，所以不建議在這類人群中使用本品。
輕度或中度腎功能損傷患者無需調整利司那肽的劑量。腎功能損傷患者由於胰島素代謝減慢，對胰島素的需要量可能會減少。輕中度腎功能損傷患者使用本品時，有必要多次進行血糖監測和劑量調整。
肝功能損傷
肝功能損傷患者無需調整利司那肽的劑量。肝功能損傷患者由於葡萄糖異生能力降低及胰島素代謝減慢，對胰島素的需要量可能減少。肝功能損傷患者使用本品時，可能需要進行多次血糖監測和劑量調整。
- 用法
本品於腹部、三角肌、或大腿實施皮下注射。
每次注射應在同一區域（腹部、三角肌、或大腿）內輪換注射部位，以降低脂肪營養不良和局部皮膚澱粉樣變性的風險。注意不要注射到脂肪營養不良或局部皮膚澱粉樣變性的區域（見【不良反應】）。
應指導患者始終使用新的注射針。注射針重複使用可增加注射針阻塞風險，從而可能導致用藥不足或用藥過量。如果注射針被阻塞，患者必須按照使用說明以及藥品說明書中的指導來進行處理（見【注意事項】）。
禁止將預充式注射筆藥瓶內的本品抽出並注入注射器中，以避免發生給藥錯誤及潛在的給藥過量（見【注意事項】）。
本品禁止靜脈注射和肌肉注射。
不良反應
安全性特徵總結
本品治療期間，最常報告的不良反應為低血糖和胃腸不良反應（見下文“選定不良反應描述”一節）。
低血糖
下表描述了本品和對照藥物**使用期間記錄的症狀性低血糖（≤3.9 mmol/L）和重度低血糖的發生率。
胃腸道疾病
治療期間，胃腸不良反應（噁心、嘔吐和腹瀉）為常見的不良反應。本品治療患者中，相關的噁心、腹瀉和嘔吐發生率分別為8.4 %、2.2 %和2.2 %。胃腸不良反應多為輕度、短暫性。
免疫系統疾病
0.3 %的患者報告了可能與本品相關的過敏反應（蕁麻疹）。甘精胰島素和利司那肽上市使用期間，曾報告過全身性過敏反應（包括速髮型過敏反應和血管性水腫）病例。
免疫原性
與所有治療性蛋白產品相同，本品存在產生免疫原性的可能性。本品給藥可能導致產生抗甘精胰島素和/或利司那肽的抗體。
生成抗甘精胰島素抗體的發生率在兩項研究中分別為21.0 %和26.2 %。在約93 %的患者體內，顯示抗甘精胰島素抗體可與人胰島素髮生交叉反應。生成抗利司那肽抗體的發生率約為43%。抗甘精胰島素抗體或抗利司那肽抗體的狀態均未對安全性和療效產生臨床相關的影響。
皮膚和皮下組織類疾病
胰島素注射部位可能發生脂肪營養不良（包括脂肪萎縮和脂肪組織增生）和局部的皮膚澱粉樣變性，並可能延緩局部胰島素吸收。在給定注射區域內持續輪換注射部位可能有助於減少或預防這些反應（見【注意事項】）。
注射部位反應
部分（1.7%）接受含胰島素治療（包括本品）的患者發生了注射部位的紅斑、局部水腫和瘙癢。
心率
GLP-1受體激動劑使用期間曾報告心率加快，部分利司那肽研究中也曾觀察到短暫的心率加快。在所有的III期本品研究中，均未觀察到平均心率增加。
禁忌
對本品活性成份或其中任何一種輔料成份過敏者。
注意事項
本品不適用於1型糖尿病患者，也不能用於治療糖尿病性酮症酸中毒或處於糖尿病昏迷狀態的患者。
注射部位輪換
專業人士必須指導患者對注射部位進行連續輪換，以降低脂肪營養不良和皮膚澱粉樣變性的風險。在這些反應發生的部位注射胰島素有延緩胰島素吸收和影響血糖控制的潛在風險。有突然改變注射部位（在一個未受影響的不同區域注射）而導致低血糖發生的報告。建議改變注射部位後進行血糖監測，並考慮調整降糖藥物的劑量。
低血糖
低血糖是本品治療期間最為常見的不良反應（見【不良反應】）。如果本品使用劑量高於患者所需劑量，可能引發低血糖。
如下的因素增加了發生低血糖的可能，需要特別密切監測且有必要進行劑量調整。這些因素包括：
‒ 改變注射區
‒ 胰島素的敏感性改善（例如，去除應激因素）
‒ 異常地增加或持續的體力活動
‒ 併發症（如嘔吐、腹瀉）
‒ 進食不足
‒ 遺漏進餐
‒ 營養不良
‒ 飲酒
‒ 某些失代償性內分泌疾病（如甲狀腺功能減退症、垂體前葉或腎上腺皮質功能減退）
‒ 合併使用某些其它藥品治療（見【藥物相互作用】）。
‒ 利司那肽和/或胰島素與磺脲類藥物聯用，可能導致低血糖風險升高。
低血糖發作時不應使用本品。
需根據患者的臨床應答制定本品的個體化劑量，並在患者胰島素需要量基礎上進行滴定（見【用法用量】）。
急性胰腺炎
GLP-1受體激動劑的使用與出現急性胰腺炎的風險相關。曾報告過幾起使用利司那肽時的急性胰腺炎事件，但未確認是否存在因果關係。應該告知患者關於急性胰腺炎的症狀特徵：持續性、重度腹痛。如果疑似出現胰腺炎，應該中止本品治療；如果確診是急性胰腺炎，則不能重新開始本品治療。在有胰腺炎史的患者須謹慎使用。
重度胃腸疾病
使用GLP-1受體激動劑可能會引發胃腸不良反應。尚未在重度胃腸疾病（包括重度胃輕癱）患者中開展本品研究，因此，不建議在此類患者中使用本品。
重度腎功能損傷
無在重度腎功能損傷（肌酐清除率＜30ml/min）或終末期腎病患者中的治療經驗。不建議在重度腎功能損傷或終末期腎病患者中使用本品（見【用法用量】和【藥代動力學】）。
伴隨用藥
利司那肽導致的胃排空時間延遲可能會降低口服藥物的吸收速度。在接受需要快速胃腸吸收或需要密切臨床監測或窄治療指數的口服藥物治療患者中，應慎用本品。關於攝入此類藥品的具體建議見【藥物相互作用】。
脫水
應告知接受本品治療的患者，胃腸道不良反應可能導致潛在的脫水風險，需採取措施避免發生水分缺失。
抗體生成
本品給藥可能導致產生抗甘精胰島素和/或利司那肽的抗體。在極少數病例中，由於出現這類抗體，可能需要調整本品的劑量以糾正發生高血糖或低血糖的趨勢。
避免用藥錯誤
應指導患者在每次注射前，認真核對注射筆標籤，避免意外混淆兩種不同規格的本品，或者與其它注射用糖尿病藥品混淆。
為避免給藥錯誤及潛在的藥物過量，患者或醫療保健專業人士均不得從預充式注射筆藥瓶中抽取藥物並注入注射器中。
未研究過的與本品聯用的降糖藥
尚未開展過本品與二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑聯用的研究。
旅行
為避免因改變到不同時區而出現給藥錯誤及潛在的給藥過量，患者應在旅行前徵求醫生的意見。
輔料
本藥品每劑鈉含量不超過1 mmol（23 mg），可以說基本不含鈉。
本品含間甲酚，可能導致過敏反應。
使用注意事項
‒ 首次使用前，需將注射筆從冰櫃中取出，於25℃以下室溫中放置1-2小時。
‒ 在使用前應對注射筆進行檢查。必須僅在溶液澄清、無色、沒有可見的固體顆粒且呈水樣時使用。
‒ 本品不得與任何其它胰島素混合，亦不得對其進行稀釋。混合或稀釋可以改變其時間及作用特性，混合使用可以引起沉澱。
‒ 每次注射前必須換用新的注射針。注射針一定不能重複使用。患者在每次注射後應丟棄注射針。
‒ 如果產品破裂，不應使用本品。
‒ 如果注射針被阻塞，患者必須按照藥品說明書隨附的“使用說明”來進行處理。
‒ 空的注射筆不能再次使用，必須妥善地棄置。
‒ 為防止可能造成的疾病傳播，每隻注射筆僅供一名患者使用。
‒ 每次注射前，需核對標籤，以避免因混淆本品與其它注射用降糖藥物（包括2種不同的本品注射筆）而造成的用藥錯誤。
‒ 在使用本品之前，必須仔細閱讀藥品說明書中的使用說明。
‒ 任何未使用的藥品或廢棄物應根據當地要求進行處置。
對駕駛車輛和機械使用能力的影響
本品對駕駛車輛或機械使用能力沒有影響或影響較小可以忽略不計。但是，（例如）低血糖或高血糖或視力障礙可導致患者的注意力和反應能力下降。當患者需要加強注意力和反應能力時（例如駕車、操作機器或高空作業），這可能構成危險。
應告知患者在駕車或使用機械時要特別注意避免發生低血糖。這對低血糖警告症狀覺察力降低或不能覺察警告症狀以及低血糖發作頻繁的患者尤為重要。有上述問題的患者，應該考慮駕車或操作機械是否可取。
本品運動員慎用。
特殊人群
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
有生育能力的女性：
不建議在未採用避孕措施的具有生育能力的女性中使用本品。
妊娠：
本品、甘精胰島素或利司那肽的對照臨床研究中，無關於妊娠期暴露的臨床數據。
在妊娠女性（超過1000例妊娠結局）中使用甘精胰島素的大量數據表明，甘精胰島素沒有致畸性或胎兒/新生兒毒性。動物研究數據沒有顯示甘精胰島素的生殖毒性。
尚無關於孕婦使用利司那肽的數據或數據有限。利司那肽在動物研究中顯示有生殖毒性（見【藥理毒理】）。
利司那肽或甘精胰島素的動物研究未顯示對妊娠存在直接的有害作用。
不建議在妊娠期間使用本品，也不建議有生育能力但未避孕的女性使用。
哺乳：
尚不明確甘精胰島素或利司那肽是否經母乳排泄。不能排除對新生兒/嬰兒的風險。接受本品期間應停止哺乳。
生育力：
利司那肽或甘精胰島素的動物研究未顯示對生育力的直接有害作用。
【兒童用藥】
未開展以18歲以下兒童等為對象研究有效性以及安全性的臨床試驗。
【老年用藥】
本品可用於老年患者。應根據血糖監測結果，在個體基礎上進行劑量調整。在老年患者中，腎功能進行性惡化可能導致對胰島素的需要量持續減少。不需要根據年齡調整利司那肽的劑量。本品在≥75歲患者中的治療經驗有限。
藥物相互作用
藥效學相互作用
一些物質影響葡萄糖代謝，並可能需調整本品的劑量。
可能促進降糖作用並增加低血糖發作可能性的物質包括降糖藥物、血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑、丙吡胺、貝特類、氟西汀、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、已酮可可鹼、丙氧芬、水楊酸以及磺胺類抗生素。
可能減弱降糖作用的物質包括皮質類固醇、達那唑、二氮嗪、利尿劑、胰高血糖素、異煙肼、雌激素和孕激素、酚噻嗪衍生物、生長激素、擬交感藥（如腎上腺素、沙丁胺醇、特布他林）、甲狀腺激素、非典型抗精神病藥（如氯氮平和奧氮平）和蛋白酶抑制劑。
β-受體阻滯劑、可樂定、鋰鹽或酒精可能加強或減弱胰島素的降血糖作用。噴他脒可能引起低血糖，有時伴繼發高血糖。
此外，在β-受體阻滯劑、可樂定、胍乙啶和利血平等抗交感神經藥物的影響下，腎上腺素能反向調節作用的徵兆可能減弱或缺如。
藥代動力學相互作用
甘精胰島素和利司那肽沒有潛在誘導或抑制CYP同工酶的作用，因此，預期沒有直接的藥物相互作用。
藥物用量
如果患者使用的本品超過所需劑量，則可能會發生低血糖和胃腸不良反應。
輕度低血糖發作通常可通過口服碳水化合物治療。可能需要調整藥物劑量、膳食結構或體力活動。
相對於食物攝入、能量消耗或兩者兼有的情況，胰島素過量可能導致重度低血糖，有時導致持續時間較長和危及生命的低血糖。
伴有昏迷、癲癇或神經功能障礙的更嚴重的低血糖發作可通過肌肉／皮下注射胰高血糖素或靜脈注射高濃度葡萄糖治療。由於低血糖在臨床症狀明顯恢復後可能復發，可能需要持續攝入碳水化合物並進行觀察。
如果發生胃腸不良反應，應該根據患者的臨床體徵和症狀開始適當的支持性治療，並應將本品劑量減至處方劑量。
臨床試驗
在不同人群中針對2型糖尿病患者的臨床研究，對本品在血糖控制方面的安全性和有效性進行了評估：
l 口服降糖藥物控制不佳人群
l 基礎胰島素控制不佳人群
l GLP-1受體激動劑控制不佳人群
口服降糖藥物控制不佳的2型糖尿病
在具有相似研究設計的項目中，共有2012例經1-2種口服降糖藥物控制不佳的2型糖尿病患者入組3項開放標籤研究：合格患者隨機接受在允許的背景口服降糖藥物基礎上加用iGlarLixi或甘精胰島素或利司那肽。每周進行一次iGlarLixi或甘精胰島素滴定，以達到並維持自測空腹血糖4.4-5.6 mmol/L。利司那肽按照當地標籤給藥，通常的維持劑量為每日20 μg。主要終點為HbA1c從基線至預設主要時間點（30/26周）的變化。
iGlarLixi在高加索人和日本人口服降糖藥物人群中的有效性特徵總體相似。在高加索和日本人患者中評估的所有治療背景下，與甘精胰島素和利司那肽相比，本品可顯著改善血糖控制。
與甘精胰島素和利司那肽單藥治療相比，在口服降糖藥物血糖控制不佳的胰島素初治患者中，iGlarLixi治療可降低HbA1c水平，且達到HbA1c目標和其他複合終點（達到HbA1c目標且無體重增加+/-低血糖事件）的患者比例更高。
基礎胰島素控制不佳的2型糖尿病
在具有相似研究設計項目中，共有1248例基礎胰島素±1 ~ 2種口服降糖藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者入組2項開放標籤研究：合格患者在二甲雙胍基礎上（如果既往使用過）隨機接受iGlarLixi或甘精胰島素治療。每周進行一次iGlarLixi或甘精胰島素滴定，以達到並維持自測空腹血糖4.4-5.6 mmol/L。主要終點為HbA1c從基線至預設主要時間點（30/26周）的變化。
iGlarLixi在高加索和日本基礎胰島素治療人群中的有效性特徵總體相似。與甘精胰島素相比，本品在HbA1c和餐後血糖方面可顯著改善血糖控制。
在基礎胰島素±口服降糖藥物血糖控制不佳的人群中，接受iGlarLixi治療的患者在治療期結束時的HbA1c水平低於甘精胰島素單藥治療的患者。在所有2項研究中，iGlarLixi組達到HbA1c目標和其他複合終點（達到HbA1c目標且無體重增加+/-低血糖事件）的患者比例也較甘精胰島素組高。
GLP-1受體激動劑控制不佳的2型糖尿病
在一項26周、隨機、開放標籤試驗中，研究了iGlarLixi與繼續使用試驗前GLP-1受體激動劑治療相比的有效性和安全性。該試驗納入了514例接受利拉魯肽或艾塞那肽治療至少4個月或度拉糖肽、阿必魯肽或艾塞那肽緩釋劑治療至少6個月（均為最大耐受劑量）以及聯合二甲雙胍單藥治療或聯合二甲雙胍與吡格列酮，或聯合二甲雙胍與一種SGLT-2抑制劑，或聯合二甲雙胍與吡格列酮/SGLT-2抑制劑治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者。符合條件的患者隨機接受iGlarLixi或在既往口服抗糖尿病治療的基礎上繼續接受既往GLP-1受體激動劑治療。
第26周時，和繼續使用GLP-1受體激動劑治療相比，iGlarLixi組HbA1c的降低更顯著且具有統計學意義（p＜0.0001）。按篩選時使用的GLP-1受體激
23 / 35
動劑亞型（每日一次/每日兩次或每周一次製劑）進行的預先規定的分析顯示，各亞組在第26周時的HbA1c變化相似，且與總人群的主要分析一致。第26周時的iGlarLixi平均日劑量為43.5劑量單位。
藥理毒理
藥理作用
本品是基礎胰島素類似物甘精胰島素和GLP-1受體激動劑利司那肽的複方製劑。
甘精胰島素
胰島素，包括甘精胰島素，其主要作用是調節糖代謝。胰島素及其類似物通過促進骨骼肌和脂肪等外周組織攝取葡萄糖、抑制肝葡萄糖產生而降低血糖。胰島素可抑制脂肪分解和蛋白水解，促進蛋白合成。
利司那肽
利司那肽是一種GLP-1受體激動劑。GLP-1是內源性腸促胰島素激素，可促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌，減少胰高血糖素的分泌，延緩胃排空。
毒理研究
尚未開展甘精胰島素與利司那肽聯合用藥的動物研究，評價致癌性、遺傳毒性或生殖毒性。
甘精胰島素
遺傳毒性：甘精胰島素細菌和哺乳動物細胞基因突變檢測試驗（Ames試驗、HGPRT試驗）、染色體畸變試驗（V79細胞體外試驗和中國倉鼠細胞體內試驗）結果均為陰性。
生殖毒性：雌性大鼠於交配前至妊娠期間皮下注射甘精胰島素，劑量達0.36mg/kg/d，妊娠兔於器官發生期皮下注射0.072mg/kg/d，按mg/m2計算，分別約為人最大推薦皮下注射劑量60U/d（0.0364mg/kg/d）的2倍、1倍，甘精胰島素對大鼠及兔的作用與人胰島素無明顯差異。兔在高劑量組2窩幼仔中有5隻出現腦室擴張。生育力和早期胚胎髮育未見異常。
在大鼠生育力和產前產後聯合試驗中，大鼠皮下注射甘精胰島素0.36mg/kg/d，按mg/m2計算，約為人最大推薦皮下注射劑量60U/d（0.0364mg/kg/d）的2倍，可見由低血糖引起的劑量相關性的母體毒性，包括死亡，因此僅在高劑量組發生哺乳存活率降低。
致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，皮下注射甘精胰島素劑量達0.455mg/kg/d，按mg/m2計算，小鼠、大鼠中的劑量分別約為人最大推薦皮下注射劑量60U/d（0.0364mg/kg/d）的1倍、2倍。由於試驗過程中所有劑量組動物死亡率過高，在雌性動物的發現不具有確定性。在含酸性賦形劑組的雄性大鼠（具有統計學差異）和雄性小鼠（不具有統計學差異）的注射部位可見組織細胞瘤，在雌性動物、生理鹽水對照、或用不同賦形劑的胰島素組動物中，未發現相關腫瘤。這些發現與人體的相關性尚不明確。
利司那肽
遺傳毒性：利司那肽Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓細胞微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠自交配前至妊娠第6天，連續皮下注射給予利司那肽2、29、414μg/kg，2次/d，未見對生育力的負面影響。按體表面積μg/m2計算，該試驗中最高給藥劑量相當於人臨床給藥劑量20μg/d的約400倍。利司那肽可導致犬可逆的睪丸和附睪病變。
妊娠大鼠於器官發生期（GD6-17），連續皮下注射給予利司那肽2.5、35、500μg/kg，2次/d，可見胎仔內臟閉合缺陷（如小眼症、雙側無眼症、隔疝）和生長遲緩。≥2.5μg/kg（按暴露量計算，為人臨床給藥劑量20μg/d下AUC的1倍）劑量下可見與骨骼畸形相關的骨化受損（如四肢、肩胛骨、鎖骨和盆骨彎曲）。可見母體體重降低、攝食量減少和運動減少，這些發現可能影響解釋畸形與人風險評估的相關性。利司那肽經大鼠胎盤轉運率較低，胎仔/母體血漿濃度比為0.1%。
妊娠兔於器官發生期（GD6-18），連續皮下注射給予利司那肽2.5、25、250μg/kg，2次/d，≥5μg/kg/d（按暴露量計算，為人臨床給藥劑量20μg/d下AUC的6倍）劑量下可見包括閉合缺陷的多個內臟和骨骼畸形。可見母體體重降低、攝食量減少和運動減少，這些發現可能影響解釋畸形與人風險評估的相關性。利司那肽經兔胎盤轉運率較低，胎仔/母體血漿濃度比≤0.3%。第二項研究中，妊娠兔於器官發生期皮下注射給予利司那肽0.15、1、2.5μg/kg，2次/d，未見藥物相關畸形（按暴露量計算，為人臨床給藥劑量20μg/d下AUC的9倍）。
妊娠大鼠於GD6-哺乳期，皮下注射給予利司那肽2、20、200μg/kg，2次/d，可見母體體重降低、攝食量減少和運動減少。400μg/kg/d（按μg/m2計算，約為人臨床給藥劑量20μg/d的200倍）劑量下可見骨骼畸形和仔鼠死亡率增加。
利司那肽及其代謝產物約有9.4%可泌入大鼠乳汁。
致癌性：小鼠和大鼠皮下注射利司那肽40、200、1000μg/kg，2次/d，連續給藥2年。雄性小鼠在2000μg/kg/d（按暴露量計算，大於人臨床給藥劑量20μg/d下AUC的180倍）劑量下可見甲狀腺C細胞腺瘤發生率統計學意義顯著增加。大鼠在各劑量下均可見甲狀腺C細胞腺瘤發生率統計學意義顯著增加，大鼠體內藥物暴露量大於人臨床給藥劑量20μg/d下AUC的15倍。大鼠在≥400μg/kg/d（暴露量大於人臨床給藥劑量20μg/d下AUC的56倍）劑量下可見甲狀腺C細胞癌發生率數值有所增加。
在另一項小鼠皮下注射給藥2年致癌性試驗中，在給藥劑量約為人臨床暴露量的97倍時可見3例子宮內膜腺癌。未證實與給藥的相關性。
藥代動力學
國外臨床研究數據顯示，甘精胰島素/利司那肽的比例對本品中甘精胰島素的藥代動力學沒有相關影響。
與單獨使用利司那肽相比，當以本品進行給藥時，其Cmax降低，而AUC通常具有可比性。甘精胰島素/利司那肽的比例對本品中利司那肽的藥代動力學沒有影響。
吸收
皮下注射甘精胰島素利司那肽複方製劑後，甘精胰島素無明顯的峰。與單獨給予甘精胰島素相比，甘精胰島素的暴露量範圍為86%至101%。
皮下注射甘精胰島素利司那肽複方製劑後，利司那肽的中位tmax為2.5至3.0小時。與同時給予單獨的甘精胰島素和利司那肽相比，利司那肽的Cmax小幅降低22%-34%，這不太可能具有臨床意義。在腹部、大腿或手臂皮下注射利司那肽時，吸收速率沒有臨床意義差異。
分布
利司那肽的蛋白質結合率為55%。
代謝與消除
一項僅接受甘精胰島素治療的人體代謝研究表明，甘精胰島素在皮下貯庫的B鏈羧基末端部分代謝，形成了兩種活性代謝物，其體外活性類似於人胰島素M1（21A-Gly-胰島素）和M2（21A-Gly-des-30B-Thr-胰島素）。藥物原型和這些降解產物也存在於循環中。
推測利司那肽可以通過腎小球濾過和蛋白水解降解而消除。
在2型糖尿病患者中多次給藥後，平均終末半衰期約為3小時，平均表觀清除率（CL/F）約為35 L/h。
特殊人群
年齡、體重、性別和人種的影響
甘精胰島素：尚未評估年齡、人種和性別對甘精胰島素藥代動力學的影響。在成人中使用甘精胰島素（100單位/mL）的對照臨床試驗中，基於年齡、人種和性別的亞組分析未顯示出安全性和有效性上的差異。
利司那肽：在群體PK分析中，未觀察到年齡、體重、性別和人種可有意義地影響利司那肽的藥代動力學。
腎功能損害
利司那肽：與健康受試者（N = 4）相比，在輕度（CLcr 60-89 mL/min [N = 9]）、中度（CLcr 30-59 mL/min [N=11]）和重度（CLcr 15-29 mL/min [N = 8]）腎功能受損受試者中，利司那肽的血漿Cmax分別提高了約60%、42%和83%。在輕度、中度和重度腎功能受損的情況下，血漿AUC分別增加了約34%、69%和124%。
貯藏
未開封：於2°C ~ 8°C冰櫃儲存和運輸。
請勿冷凍並確保不要靠近冷凍室或冰凍盒。
避光保存在外包裝內。
啟用後：在室溫（低於25 ℃）下儲存。請勿冷藏和冷凍。
儲存時請勿連線注射針頭。
避免直接加熱和光照。每次注射後，蓋上筆帽以避光。
請在開封后28天內使用完畢。
包裝
包裝規格為1支/盒（預填充注射筆）
筆芯（I型無色玻璃）帶有一個黑色的活塞（溴化丁基橡膠）和一個含墊片（異戊二烯層壓和溴化丁基橡膠）的凸緣鋁蓋。筆芯密封在一個用完即棄的筆式注射器內。每個筆芯內裝有3 ml藥液。
包裝內不含注射針頭。
有效期
36個月
開封后效期：28天
執行標準
甘精胰島素利司那肽注射液（I）：JS20220037
甘精胰島素利司那肽注射液（II）：JS20220046
批准文號1-2
甘精胰島素利司那肽注射液（I）國藥準字 SJ20230001
甘精胰島素利司那肽注射液（II）國藥準字SJ20230002
生產企業1-2
企業名稱：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
上市許可持有人1-2
甘精胰島素利司那肽注射液（I）
名稱：Sanofi K.K.
註冊地址：20-2, Nishi Shinjuku 3-chome, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan
甘精胰島素利司那肽注射液（II）
名稱：Sanofi-Aventis Groupe
註冊地址：54 rue La Boétie,F-75008 Paris, France
