膽茶鹼分子式C12H21N5O3 ，分子量約283,為白色結晶性粉末。熔點187-192℃。易溶於水，溶於乙醇，微溶於乙醚；氯仿。微有胺臭，味鹹苦。
基本介紹
- 中文名：膽茶鹼
- 外文名： Choline Theophyllinate
- 分子式：C12H21O3N5
- 性狀：白色結晶性粉末
- CAS號：4499-40-5
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,生產方法,用途,藥典標準,主要活性成分,性狀,熔點,鑑別,檢查,含量測定,類別,分析方法,藥理毒理,藥代動力學,適應症：,用法用量：,禁忌：,不良反應：,注意事項：,孕婦及哺乳期婦女用藥：,兒童用藥：,老年用藥：,藥物相互作用,膽茶鹼中毒,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：膽茶鹼
中文別名：1,3-二甲基黃嘌呤膽鹼鹽; 三羥甲基氨基甲烷;
英文名稱：1,3-dimethyl-2-oxopurin-6-olate,2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium
英文別名：choline theophyllinate; Oxtriphylline; OXTRIPHYLLINE; Theophyline-choline mixt; Oxtriphylline (USP);
CAS號：4499-40-5
分子式：C12H21N5O3
結構式：
分子量：283.32700
精確質量：283.16400
PSA：90.01000
物化性質
外觀與性狀：白色結晶性粉末
熔點：187-192℃
安全信息
海關編碼：2933990090
生產方法
由茶鹼與膽鹼縮合得到。
用途
與茶鹼相同,用於心臟性或支氣管性氣喘、心臟性腎臟性浮腫等症。
藥典標準
主要活性成分
本品為1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮N,N,N-三甲基-2-羥基乙銨鹽。按乾燥品計算，含C12H21N5O3不得少於98.5%。
性狀
本品為白色結晶性粉末；微有胺臭，味鹹、苦。
本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中微溶。
熔點
本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為187～192℃（測定時每分鐘上升的溫度為3.0℃±0.5℃）。
鑑別
（1）取本品約0.1g，加鹽酸1ml溶解後，加氯酸鉀0.1g，置水浴上蒸乾，殘渣遇氨氣即顯紫色；再加氫氧化鈉試液，紫色即消失。
（2）取本品0.5g，加水2ml溶解後，加氫氧化鈉試液3ml，煮沸，即發生三甲胺臭。
（3）取本品，加0.01mol/L氫氧化鈉溶液溶解並稀釋製成每1ml中約含15μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在275nm的波長處有最大吸收。
檢查
1溶液的澄清度與顏色
取本品1.0g，加水10ml溶解後，溶液應澄清無色；如顯色，與同體積的對照液（取比色用重鉻酸鉀液1.0ml，加水使成160ml）比較，不得更深。
2有關物質
取本品，加乙醇溶解並稀釋製成每1ml中含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用乙醇稀釋製成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點於同一矽膠HF254薄層板上，以三氯甲烷－乙醇（95：5）為展開劑，展開，晾乾，置紫外光燈（254nm）下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更深。
3乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
4熾灼殘渣
不得過0.1%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N）。
含量測定
取本品約0.25g，精密稱定，加水50ml與氨試液8ml，置水浴上緩緩加熱，使溶解，精密滴加硝酸銀滴定液（0.1mol/L）20ml，搖勻後，繼續置水浴上加熱15分鐘，放冷至5～10℃，20分鐘後，用垂熔玻璃漏斗濾過，濾渣用水洗滌3次，每次10ml，合併濾液與洗液，加硝酸使成酸性後，再加硝酸3ml，放冷，加硫酸鐵銨指示液2ml，用硫氰酸銨滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當於28.33mg的C12H21N5O3。
類別
平滑肌鬆弛藥。
分析方法
方法名稱： 膽茶鹼的測定—中和滴定法
套用範圍： 本方法採用滴定法測定膽茶鹼的含量。
本方法適用於膽茶鹼。
方法原理： 供試品加水與氨試液後，置水浴上緩緩加熱，使溶解，精密滴加硝酸銀滴定液（0.1mol/L），振搖後，繼續至水浴上加熱15分鐘，放冷至5-10℃，20分鐘後，用垂熔玻璃漏斗濾過，殘渣用水洗滌，加硝酸使成酸性後，放冷，加硫酸鐵銨指示液，用硫氰酸銨滴定液（0.1mol/L）滴定，記錄硝酸銀及硫氰酸銨滴定液的使用量，計算，即得。
試劑： 1. 水（新沸放置至室溫）
2.硝酸銀滴定液（0.1mol/L）
3. 硫氰酸銨滴定液（0.1mol/L）
4. 螢光黃指示液
5.硫酸鐵銨指示液
6.基準氯化鈉
7.硫氰酸銨
8.環糊精
9. 碳酸鈣
10.硝酸
11. 氨試液
試樣製備： 1.硝酸銀滴定液（0.1mol/L）
配製：取硝酸銀17.5g，加水適量使溶解成1000mL，搖勻。
標定：取在110℃乾燥至恆重的基準氯化鈉約0.2g，精密稱定，加水50mL使溶解，再加環糊精溶液（1→50）5mL，碳酸鈣0.1g與螢光黃指示液8滴，用本液滴定至渾濁液由黃綠色變為微紅色。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當於5.844mg的氯化鈉。根據本液的消耗量與氯化鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。
2. 硫氰酸銨滴定液（0.1mol/L）
配製：取硫氰酸銨8.0g，加水溶解成1000mL，搖勻，即得。
標定：精密量取硝酸銀滴定液（0.1mol/L）25mL，加水50mL，硝酸2mL，用本液滴定至溶液微顯淡棕紅色；經劇烈振搖後仍不褪色，即為終點。根據本液的消耗量計算本液的濃度，即得。
3. 螢光黃指示液
取螢光黃0.1g，加乙醇1000mL使溶解，即得。
4.硫酸鐵銨指示液
取硫酸鐵銨8.0g，加水100mL使溶解，即得。
操作步驟： 精密稱取供試品0.25g，供試品加水50mL與氨試液8mL後，置水浴上緩緩加熱，使溶解，精密滴加硝酸銀滴定液（0.1mol/L）20mL，振搖後，繼續至水浴上加熱15分鐘，放冷至5-10℃，20分鐘後，用垂熔玻璃漏斗濾過，殘渣用水洗滌3次，每次10mL，合併濾液與洗液，加硝酸使成酸性後，再加硝酸3mL，放冷，加硫酸鐵銨指示液2mL，用硫氰酸銨滴定液（0.1mol/L）滴定，記錄消耗硝酸銀及硫氰酸銨滴定液的體積數（mL），每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當於28.33mg的膽茶鹼（C12H21N5O3）。即得。
注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
藥理毒理
本品為茶鹼的膽鹼鹽，含茶鹼60%～64%，作用與茶鹼相似。口服易吸收，對胃腸刺激小，可耐受較大劑量，對心臟和神經系統的影響較少。本品對呼吸道平滑肌有直接鬆弛作用。其作用機理比較複雜，過去認為通過抑制磷酸二酯酶，使細胞內cAMP含量提高所致。近來實驗認為茶鹼的支氣管擴張作用部分是由於內源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放的結果，此外，茶鹼是嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用。茶鹼能增強膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無力時作用更顯著，因此有益於改善呼吸功能。
藥代動力學
口服本品能迅速被吸收。在體內釋放出茶鹼，蛋白結合率為60%。t1/2新生兒(6個月內)>24小時，小兒(6月以上)3.7小時±1.1小時，成人(不吸菸並無哮喘者)8.7小時±2.2小時，吸菸者(一日吸1～2包)4-5小時。空腹狀態下口服本品，在2小時血藥濃度達峰值。本品的大部分以代謝產物形式通過腎排出，10%以原形排出。
適應症：
適用於支氣管哮喘，也用於心源性哮喘。
用法用量：
口服給藥：
- 成人常用量，一次0.1～0.2g(1-2片)，一日3次；極量：一次0.5g(5片)，一日1g。
- 小兒常用量，一日按體重10～15mg/kg，分3～4次。
禁忌：
對本品過敏的患者，活動性消化道潰瘍和未經控制的驚厥性患者禁用。
不良反應：
茶鹼的毒性常出現在血清濃度為15～20μg/ml，特別是在治療開始，早期多見的有噁心、嘔吐、易激動、失眠等，當血清濃度超過20μg/ml，可出現心動過速、心律失常，血清中茶鹼超過40μg/ml，可發生髮熱、失水、驚厥等症狀，嚴重的甚至導致呼吸、心跳停止致死。
注意事項：
1．本品不適用於哮喘持續狀態或急性支氣管痙攣發作的患者。
2．應定期監測血清茶鹼濃度，以保證最大的療效而避免血藥濃度過高的危險。
3．腎功能或肝功能不全的患者，年齡超過55歲特別是男性患者，任何原因引起的心力衰竭患者，持續發熱患者。使用某些藥物的患者及茶鹼清除率減低者，應酌情調整用藥劑量或延長用藥間隔時間。
4．茶鹼製劑可致心律失常和(或)使原有的心律失常加重；患者心率和(或)節律的任何改變均應進行監測和研究。
5．高血壓或者非活動性消化道潰瘍病史的患者慎用本品。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
本品可通過胎盤屏障，也能分泌入乳汁，隨乳汁排出，孕婦、產婦及哺乳期婦女慎用。
兒童用藥：
新生兒血漿清除率可降低，血清濃度增加，應慎用。
老年用藥：
老年人因血漿清除率降低，潛在毒性增加，55歲以上患者慎用。
藥物相互作用
1．地爾硫卓、維拉帕米可干擾茶鹼在肝內的代謝，與本品合用，增加本品血藥濃度和毒性。
2．西咪替丁可降低本品肝清除率，合用時可增加茶鹼的血清濃度和（或）毒性。
3．某些抗菌藥物，如大環內酯類的紅黴素、羅紅黴素、克拉黴素；氟喹諾酮類的依諾沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星；克林黴素、林可黴素等可降低茶鹼清除率，增高其血藥濃度，尤以紅黴素、依諾沙星為著，當茶鹼與上述藥物伍用時，應適當減量。
4．苯巴比妥、苯妥英、利福平可誘導肝藥酶，加快茶鹼的肝清除率，使茶鹼血清濃度降低；茶鹼也干擾苯妥英的吸收，兩者血漿濃度均下降，合用時應調整劑量監測血藥濃度。
5．與鋰鹽合用，可使鋰的腎排泄增加。影響鋰鹽的作用。
6．與美西律合用，可減低茶鹼清除率，增加血漿中茶鹼濃度，需調整劑量。
7．與咖啡因或其他黃嘌呤類藥並用，可增加其作用和毒性。
膽茶鹼中毒
膽茶鹼是膽鹼和茶鹼的復鹽，治療作用相當於氨茶鹼的5倍，口服易吸收，對胃的刺激性小，一般可耐受較大劑量，且作用維持時間較長。本藥對心臟和神經系統的毒性比氨茶鹼小，套用中偶有口乾、噁心、心悸、多尿等副作用，可對症治療。
