《腦源性營養因子BDNF對基礎突觸傳遞的動力學調控及機制》是依託復旦大學，由薛磊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腦源性營養因子BDNF對基礎突觸傳遞的動力學調控及機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：薛磊
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
突觸神經元間的信號傳遞是整個神經網路的功能基礎，對突觸傳遞的調控也直接影響大腦的功能。腦源性營養因子BDNF在許多腦區均有表達，通過調控突觸傳遞影響神經系統分化，發育及可塑性。但BDNF對突觸傳遞的調控機制至今並不清楚，由於突觸前神經末梢極其微小，長期以來只能從突觸後特性改變來推測突觸前機制，缺乏直接的突觸前動力學調控機制研究。申請人利用大鼠聽覺通路花萼狀突觸的巨大突觸前神經末梢，建立起研究突觸前機制的平台,發現BDNF通過抑制鈣電流減少神經遞質釋放。本課題將以這種突觸為標本，利用高時間解析度膜片鉗技術，研究BDNF對突觸前遞質釋放動力學的調控機制。包括：（1）對動作電位及鈉鉀電流的動力學調控；（2）鈣電流觸發的神經囊泡釋放及回收的調控機制；（3）調控這種突觸傳遞機制的BDNF合成來源。本課題的研究將為BDNF調控基礎突觸傳遞動力學的突觸前機制提供全新認識，為相關神經疾病的早期診斷治療提供思路。
結題摘要
BDNF作為神經營養因子家族中的一員，在許多腦區均有表達，並且在調控神經元的存活、分化，軸突分支，以及神經元的發育過程中有著重要的作用。近年來的一些研究發現，BDNF除了能夠調控神經元發生和發育，還能夠參與調節突觸傳遞的過程。例如BDNF能夠在脊髓、海馬、花萼狀突觸以及其他腦區中抑制或者增強基礎突觸傳遞，調節與記憶密切相關的長時程增強和長時程抑制。此外，敲除BDNF或者其下游TrkB受體能夠導致大腦功能紊亂以及很多神經退行性疾病，包括記憶損失、阿爾茨海默病、帕金森以及精神分裂症。雖然BDNF在神經網路功能調節中有著重要作用，但是其內在機制尤其是激活TrkB受體後對於突觸前囊泡循環過程的調控機制仍然所知甚少。 本課題以花萼狀突觸作為實驗材料，利用突觸前和突觸後聯合膜片鉗技術，全面直接研究BDNF調控囊泡循環的內在分子機制。我們的研究結果表明：（1）BDNF能夠抑制突觸前鈣電流的大小但是對鈣通道的基本特性沒有影響；（2）BDNF能夠通過降低囊泡釋放機率來抑制不同刺激強度下的囊泡釋放，但對突觸前可立即釋放囊泡庫的大小沒有影響；（3）BDNF能夠抑制囊泡的快速和慢速內吞，當補償鈣電流至正常水平後，BDNF仍然對快速的囊泡回收有著直接的抑制效果。更進一步，我們發現當阻斷突觸前大麻素受體CB1R後，BDNF的抑制作用消失。我們隨後的研究表明，激活CB1R以及抑制AC/PKA能夠模擬BDNF的作用，表明BDNF是通過CB1R/AC/PKA通路來抑制囊泡循環的。當我們阻斷突觸後PLC和DGL來抑制內源性大麻素合成後，BDNF的抑制效果同樣消失，證明BDNF能誘導內源性大麻素的合成。綜上，BDNF能夠通過激活突觸後TrkB受體誘導大麻素的釋放，隨後大麻素激活突觸前CB1R，通過抑制AC/PKA途徑來抑制鈣電流和囊泡循環。 本課題的發現，將為神經營養因子家族對於突觸傳遞的調控作用提供全面的參考，有助於我們進一步闡明和研究神經營養因子家族對於囊泡循環、突觸傳遞乃至神經網路互作的內在機制，為神經疾病和腦功能紊亂等疾病提供可能的藥物靶點。
