《BDNF表達異常對失營養性神經突起形成的影響》是依託中南大學，由羅學港擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：BDNF表達異常對失營養性神經突起形成的影響
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：羅學港
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
失營養性神經突起（DN）是老年性痴呆（AD）腦組織老年斑的重要組成部分之一。我們前期研究顯示實驗性誘發的DN可致澱粉斑提前形成，DN可能在AD發病過程中發揮扳機作用。但目前DN的形成及分子機制尚不清楚。有研究顯示AD累及腦區的腦源性神經營養因子（BDNF）表達下調，BDNF與軸突芽生和潰變密切相關，那么BDNF改變是否可能是AD腦區DN產生的原因呢？如果是，BDNF又是通過什麼機制來影響DN的形成呢？鑒於細胞的重要骨架蛋白-肌動蛋白去聚合蛋白（ADF/cofilin）參與軸漿轉運，其改變可引起軸突病變，而BDNF對ADF/cofilin活性具有調控作用的理論依據，我們認為BDNF可能通過調控ADF/cofilin來影響DN形成。本項目擬用匹魯卡品致DN模型觀察BDNF對DN形成的影響，並對其機制進行研究，其結果有利於進一步揭示AD的發病機制，為其早期治療和干預提供新的思路。
結題摘要
失營養性神經突起（dystrophic neurites, DN）與局部澱粉樣蛋白（beta-amyloid, Abeta）沉積共同構成神經突起性澱粉斑（neuritic amyloid plaques）。根據阿爾茲海默病（AD）澱粉樣蛋白級聯假說，DN病變繼發於Abeta沉積。我們前期轉基因動物和人腦組織研究提示Abeta的局部沉積實際上可能是軸突病變的結果。伴隨軸突腫脹和芽生，Abeta前體蛋白（beta-amyloid precursor protein, APP）及貝塔分泌酶（beta-secretase）表達明顯上調，由此而產生局部Abeta過量生成造成其局部沉積，形成細胞外澱粉樣蛋白斑。顯然，研究DN形成條件和機制對認識AD的病理髮生具有重要意義。由於腦源性神經營養因子（BDNF）在軸突生長中發揮重要作用，本項目原計畫通過干預BDNF表達，探討其對DN形成的影響和相關機制。在項目實施過程中，我們在構建實驗模型方面（即阻斷或過表達BDNF）遇到困難。因此，項目研究內容重點轉向探討DN形成的條件。 採用老年人腦材料，我們發現血管旁神經末梢失營養性變在血管澱粉樣病變（cerebral amyloid angiopathy, CAA）過程中具有重要作用，尤其是參與形成中、晚期血管壁中層Abeta沉積。由於CAA基本上只發生在中樞神經系統 (罕見累及周圍血管) ，神經突起病變參與血管壁Abeta沉積這一發現為CAA發生機制提供了良好解釋。採用細菌脂多糖內毒素（lipolysaccharide, LPS）腦內微量注射，我們發現慢性炎症能誘導大腦皮質和海馬DN的形成，該軸突變化也伴隨局部 BACE1和Abeta免疫反應陽性產物增加。此結果為慢性炎症作為Abeta病變的上游因素提供了實驗病理學證據。我們採用轉基因AD小鼠動物模型（5×FAD），探討了脊髓澱粉樣蛋白病變的發生過程，並發現坐骨神經損傷加速脊髓前角神經突起性澱粉樣斑的形成。因此，外周神經損傷可通過某種逆行信號，跨神經元誘導神經軸突失營養性變並進一步引起局部澱粉樣蛋白沉積而形成澱粉斑。 本項目與基金委#81171091面上項目相互支持了另外幾項AD相關研究，共發表論文8篇，培養4名碩士和5博士研究生（詳細描述見報告正文）。
