肢端硬化

肢端硬化綜合徵又名系統性硬皮病、進行性系統性硬化。本病為結締組織的一種瀰漫性病變，其特徵為炎症性、纖維性和退行性變化伴血管病變。主要累及皮膚(硬皮病)、滑膜以及一些內臟器官(如食管、腸道、心、肺、腎等)。

基本介紹

• 患病部位：四肢
• 相關疾病：肺炎 皮肌炎 多發性肌炎 紅斑狼瘡 類風濕性關節炎 盤狀紅斑狼瘡 硬皮病 重疊綜合徵 鼻竇炎 急性化膿性鼻竇炎 猩紅熱 系統性紅斑狼瘡 幼年型類風濕性關節炎 慢性化膿性鼻竇炎 皮肌炎與多發性肌炎 多發性肌炎-皮肌炎 副鼻竇炎 局限性硬皮病 老年人類風濕性關節炎 妊娠合併硬皮病 小兒硬皮病 亞急性皮膚紅斑狼瘡 幼年型皮肌炎 職業性硬皮病
• 相關症狀：腸蠕動減少 蛋白尿 氮質血症 發紺 肺紋理增粗 高血壓 結節 劇烈疼痛 潰瘍 慢性腎功能不全 貧血 少尿 腎功能衰竭 腎間質纖維化 腎損害 腎小球硬化 水腫 血管內凝血 血尿 瘀斑 肢端發紺 肢端角化 肢端潰瘍 肢端缺血 肢端硬化 紫紺
• 所屬科室：其他科室 其他綜合
• 相關檢查：血清球蛋白(G,GL0)

原因

本病病因尚不清楚，目前多數認為PSS可能是在一定遺傳背景基礎上再加持久的慢性感染而導致的一種自身免疫性疾病。歸納起來涉及以下幾個方面：

1.遺傳和環境因素本病有明顯家庭史，可能與HLA-DR3、DR6、C4null等基因有關。

2.結締組織代謝異常本病有廣泛的結締組織病變，成纖維細胞培養顯示膠原合成的活性明顯增高，並發現纖維連線素基因有突變，致結締組織代謝異常而導致PSS的發生。

3.感染因素許多患者發病前常有急性感染，如鼻竇炎、咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾檢出副黏病毒樣包涵體。

4.細胞因子很多細胞因子可對膠原成分的表達起調節作用。如TGFbeta;不僅對細胞外基質有較強的調節作用，還可影響其他細胞因子，包括IL-1beta;、TNFalpha;1、PDGF、鹼性成纖維細胞生長因子等。

5.免疫異常在PSS患者體內可測出多種自身抗體(如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssR-NA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等)，並見B細胞數增多，體液免疫明顯增強，CIC陽性率高達50%以上，多數患者有高丙球蛋白血症，部分病例常與系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、類風濕性關節炎、舍格倫綜合徵等並發而形成重疊綜合徵。

檢查

根據1980年美國風濕病學會制訂的PSS分類標準：凡具備以下1個主要指標或2個次要指標可以診斷為PSS。

1.主要指標近端硬皮，有對稱性手指及掌指或跖趾近端皮膚增厚，緊硬，類似病變也見於整個四肢、面、頸、軀幹(胸腹)。

2.次要指標

(1)上述皮膚改變僅限於手指。

(2)指端可凹性瘢痕形成或指墊變薄。由於缺血指端有下陷區，指墊組織喪失。

(3)肺底部纖維化：無原發性肺疾患者雙肺底部出現網狀線索、結節、密度增加，亦可呈瀰漫斑點狀或蜂窩狀。

當PSS患者出現蛋白尿、高血壓或氮質血症時可診斷PSS腎損害。但不少患者，尤其在疾病早期，常無明顯腎損害表現而被漏診。對PSS患者應該結合臨床表現、腎動脈造影及腎活檢，以提高腎損害的診斷。

實驗室檢查：

1.尿液檢查蛋白尿血尿及顆粒管型。

2.血液檢查部分病例血中可找到狼瘡細胞，血沉正常或輕度升高;蛋白電泳約半數患者丙種球蛋白升高;血BUN、Scr升高，血尿素氮25mg/dl，Ccr下降;血漿腎素水平升高。

3.免疫學檢查

(1)類風濕因子(RF)：1/3PSS患者RF陽性。

(2)ANA：70%PSS患者ANA陽性。

(3)抗Scl-70抗體：為瀰漫型PSS的標記性抗體，見於50%～60%的患者。

(4)抗著絲點抗體：為局限型PSS的標記性抗體，70%～80%的局限型PSS患者抗著絲點抗體陽性。

(5)抗核仁抗體：30%～40%PSS患者該抗體陽性，瀰漫型PSS陽性率高。

(6)抗核糖核蛋白抗體(抗RNP抗體)和抗SS-A(Ro)抗體有時陽性。

其他輔助檢查：

1.腎活檢腎活檢是評價PSS患者腎損害的重要途徑。組織學上將腎損害分為急性和慢性兩種形式，為評價腎損害的嚴重性和分型提供了幫助。急性病變(動脈黏液樣水腫、小動脈纖維素樣壞死、腎小球毛細血管內血栓以及腎梗死)總是見於急性少尿型腎衰，多數提示病情嚴重。慢性非活動性病變(動脈內膜硬化、腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質纖維化)提示患者為急性腎衰後遺的腎功能損害。

中度的慢性病變通常見於病程長、慢性經過或以腎功能不全和輕度蛋白尿伴或不伴輕度高血壓為特徵的病情穩定者。有些無臨床腎病病史的患者，這些非活動性病變僅在屍解時才被發現。

2.腎活檢指征PSS患者腎活檢指征有限，而且沒有明確定義。對於PSS、狼瘡性腎炎和混合性結締組織病患者的鑑別，腎活檢具有相當大的價值。PSS伴急性腎功能衰竭患者，如不能明確診斷為PSS腎臟危象，而且又無法排除間質性腎炎等疾病所致，可通過腎活檢而明確診斷。由於PSS患者腎臟病變不能從臨床和其他實驗室資料來估計，因此腎活檢可為PSS的預後提供有用的資料。

進行性系統性硬化症

3.腎臟病理PSS患者腎臟病理學改變的實際發生率很難確定，估計在58%～100%。PSS患者腎臟的解剖特徵隨腎血管損傷的時間長短和嚴重程度不同而不同。PSS急性腎功能衰竭伴或不伴嚴重高血壓的患者，腎臟大小是正常的，這是因為腎損害發生迅速的緣故。急性腎衰患者腎表面呈細顆粒狀或平滑，但在原有慢性病變基礎上發生急性腎衰時，腎表面則表現為粗顆粒狀。急性腎衰時腎呈鮮紅色，腎皮質有大量瘀點、瘀斑和小的楔形出血或淡黃色梗死區。有些病例，皮質梗死病灶非常多且互相融合，使皮質表面呈花斑樣。輕度慢性腎功能不全的患者，腎臟有輕微縮小，皮質表面呈細小顆粒狀，顏色蒼白或呈褐色。

(1)動脈組織學改變：PSS患者腎血管組織學改變的主要病變部位在小葉間動脈和小動脈。血管病變可分為急性和慢性。急性血管病變有以下兩種類型：一種為內膜增殖呈黏液水腫樣，該類型主要影響較大的動脈。另一種為纖維素樣壞死，主要影響小動脈。這些病變可能是局灶性的，也可能是全身性的。

①急性期：黏液水腫性內膜增殖首先出現在小葉間動脈，少數出現於小弓形動脈，大弓形動脈和葉間動脈常不被累及。血管受累的典型病變為同心圓狀黏液水腫性內膜增生，細胞相對少見，管腔變狹窄。內皮細胞水腫，局部脫落，內膜基質鬆散，蘇木精-嗜伊紅染色基質呈輕度嗜鹼性或透明，三色染色黏液樣基質呈透明或淡藍色。基質中存在少量拉長的肌內膜細胞，這些細胞呈螺旋式同心圓狀排列，即所謂洋蔥皮樣結構。

有些動脈黏液樣基質內含有嗜鹼性粒細胞、嗜品紅的小簇纖維蛋白樣物質，這些物質對纖維蛋白染色呈陽性反應。數量不等的纖維蛋白沉積在狹窄的管腔，狹窄的管腔常充斥淤積的紅細胞，碎片紅細胞沉積在深層內膜基質，這為微血管病性溶血性貧血參與本病發病機制提供了形態學依據。

血管中層變薄擴展，圍繞擴張的內膜，血管外徑增加，三色染色法顯示血管中層輕度硬化。外膜改變不明顯，有些可觀察到外膜輕度纖維化，可見極少量的單核細胞。PSS患者腎臟超微結構改變報導較少。與光鏡下所觀察到的黏液樣內膜增殖一致，急性小葉間動脈損害的超微結構呈同心圓樣線狀排列，具有中等電子緻密度。小葉間動脈的血管中層變薄，僅有1～2層細胞，其中部分肌纖維萎縮，內質網腫脹，吞噬體增多。外膜超微結構無明顯改變。

②慢性期：慢性動脈損害因管腔緻密同心圓狀的內膜纖維彈性組織增生而變狹窄，不存在黏液水腫性內膜增生。增生的纖維彈性組織在三色染色下呈深藍色，說明存在豐富的基質。血管中層一般正常或輕度硬化，具有正常厚度，無急性動脈損傷時所見的擴展現象。外膜改變不明顯。

超微結構檢查可見慢性動脈損害表現為內膜增厚，增厚的內膜由緻密的同心圓狀的肌內膜細胞層組成，肌內膜細胞被內膜基質構成的緻密帶、增厚的彈性組織膜以及膠原蛋白束所分隔。

血管中層可見輕度增厚的環繞肌纖維的基底膜套。外徑50～15m的小動脈較少出現黏液樣內膜增生。PSS小動脈主要表現為纖維素樣壞死，既內皮細胞和中層肌纖維腫脹、壞死，強嗜酸性纖維素樣物質占據血管腔和內膜，受累血管嚴重狹窄或堵塞;偶見少量多形核白細胞、淋巴細胞浸潤於受損血管內膜或附集於血管壁。此為PSS血管損害的第2種特徵性病變。

(2)腎小球：

①急性期：嚴重PSS患者急性期腎小球損害表現各異。部分小球毛細血管內可見纖維蛋白血栓，呈節段性或小球性分布。這些部位毛細血管內常見紅細胞淤積和內皮細胞腫脹變性。偶見輕度毛細血管內或系膜區細胞增多。急性梗死區腎小球出現部分或完全壞死。PSS腎臟危象患者，球旁細胞可出現增生。

②慢性期：PSS慢性期腎小球病理改變為腎小球硬化，可見血管內凝血、腎小球局部缺血、腎小球毛細血管壁增厚等。電鏡觀察可見腎小球基底膜增厚，可有輕度、不規則的足突融合

(3)腎小管和間質：PSS患者腎小管和間質的改變取決於血管和腎小球損傷害的分布、嚴重程度和病程。急性血管損傷時可見皮質壞死灶，出現間質水腫和淋巴細胞浸潤，集合管內可見紅細胞、白細胞和脫落的小管上皮細胞。在慢性損害部位，可見輕到重度的小管萎縮、少量淋巴細胞浸潤和間質纖維化。

PSS患者腎小球和血管免疫螢光檢查呈多種多樣的改變。與組織學改變相似，血管損傷的免疫螢光染色通常是局灶性的。急性損傷時，內膜可見IgM、C3和纖維蛋白原強陽性，也可見IgG、IgA、C1q和C4沉積。慢性血管損傷，可見少量IgM和C3沉積，但無纖維蛋白原沉積。腎小球和腎小管的病變與動脈一樣，染色最深、最普遍的是IgM和C3。少數情況下可見IgG、IgA、C1q和C4沉積。

4.X線檢查系統型患者往往顯示牙周膜增寬;食管、胃腸道蠕動消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動減少，近側小腸擴張，結腸袋呈球形改變;指端骨質吸收;兩肺紋理增粗，或見囊狀改變;軟組織內有鈣鹽沉積陰影等。

鑑別診斷

肢端角化：疣狀肢端角化症又稱Hopf病。該症為局部皮膚角化和顆粒團形成過度，棘皮和乳頭狀瘤形成所致的遺傳性皮膚病。本症為常染色體顯性遺傳，通常父母一方為患者(雜合子)，其子女的再發風險為50%，男女機會均等。

肢端發紺：發紺是指血液中還原血紅蛋白增多，使皮膚和黏膜呈青紫色改變的一種表現，也可稱為紫紺。肢端發紺症，發病特點為四肢肢端冷感和發紺。多見於年輕女性。

肢端潰瘍：是系統性硬皮病的重要併發症，持續和反覆發作的潰瘍可引起劇烈疼痛、感染、壞疽、功能障礙和生活質量下降，給患者帶來很大痛苦。正因為如此，近年來對於硬皮病肢端潰瘍的研究成為研究的熱點問題。肢端缺血：四肢末端血供不足引起的症狀。體格檢查即可診斷。

根據1980年美國風濕病學會制訂的PSS分類標準：凡具備以下1個主要指標或2個次要指標可以診斷為PSS。

1.主要指標近端硬皮，有對稱性手指及掌指或跖趾近端皮膚增厚，緊硬，類似病變也見於整個四肢、面、頸、軀幹(胸腹)。

2.次要指標

(1)上述皮膚改變僅限於手指。

(2)指端可凹性瘢痕形成或指墊變薄。由於缺血指端有下陷區，指墊組織喪失。

(3)肺底部纖維化：無原發性肺疾患者雙肺底部出現網狀線索、結節、密度增加，亦可呈瀰漫斑點狀或蜂窩狀。

當PSS患者出現蛋白尿、高血壓或氮質血症時可診斷PSS腎損害。但不少患者，尤其在疾病早期，常無明顯腎損害表現而被漏診。對PSS患者應該結合臨床表現、腎動脈造影及腎活檢，以提高腎損害的診斷。

實驗室檢查：

1.尿液檢查蛋白尿血尿及顆粒管型。

2.血液檢查部分病例血中可找到狼瘡細胞，血沉正常或輕度升高;蛋白電泳約半數患者丙種球蛋白升高;血BUN、Scr升高，血尿素氮25mg/dl，Ccr下降;血漿腎素水平升高。

3.免疫學檢查

(1)類風濕因子(RF)：1/3PSS患者RF陽性。

(2)ANA：70%PSS患者ANA陽性。

(3)抗Scl-70抗體：為瀰漫型PSS的標記性抗體，見於50%～60%的患者。

(4)抗著絲點抗體：為局限型PSS的標記性抗體，70%～80%的局限型PSS患者抗著絲點抗體陽性。

(5)抗核仁抗體：30%～40%PSS患者該抗體陽性，瀰漫型PSS陽性率高。

(6)抗核糖核蛋白抗體(抗RNP抗體)和抗SS-A(Ro)抗體有時陽性。

其他輔助檢查：

1.腎活檢腎活檢是評價PSS患者腎損害的重要途徑。組織學上將腎損害分為急性和慢性兩種形式，為評價腎損害的嚴重性和分型提供了幫助。急性病變(動脈黏液樣水腫、小動脈纖維素樣壞死、腎小球毛細血管內血栓以及腎梗死)總是見於急性少尿型腎衰，多數提示病情嚴重。慢性非活動性病變(動脈內膜硬化、腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質纖維化)提示患者為急性腎衰後遺的腎功能損害。

輕到中度的慢性病變通常見於病程長、慢性經過或以腎功能不全和輕度蛋白尿伴或不伴輕度高血壓為特徵的病情穩定者。有些無臨床腎病病史的患者，這些非活動性病變僅在屍解時才被發現。

2.腎活檢指征PSS患者腎活檢指征有限，而且沒有明確定義。對於PSS、狼瘡性腎炎和混合性結締組織病患者的鑑別，腎活檢具有相當大的價值。PSS伴急性腎功能衰竭患者，如不能明確診斷為PSS腎臟危象，而且又無法排除間質性腎炎等疾病所致，可通過腎活檢而明確診斷。由於PSS患者腎臟病變不能從臨床和其他實驗室資料來估計，因此腎活檢可為PSS的預後提供有用的資料。

進行性系統性硬化症

3.腎臟病理PSS患者腎臟病理學改變的實際發生率很難確定，估計在58%～100%。PSS患者腎臟的解剖特徵隨腎血管損傷的時間長短和嚴重程度不同而不同。PSS急性腎功能衰竭伴或不伴嚴重高血壓的患者，腎臟大小是正常的，這是因為腎損害發生迅速的緣故。急性腎衰患者腎表面呈細顆粒狀或平滑，但在原有慢性病變基礎上發生急性腎衰時，腎表面則表現為粗顆粒狀。急性腎衰時腎呈鮮紅色，腎皮質有大量瘀點、瘀斑和小的楔形出血或淡黃色梗死區。有些病例，皮質梗死病灶非常多且互相融合，使皮質表面呈花斑樣。輕度慢性腎功能不全的患者，腎臟有輕微縮小，皮質表面呈細小顆粒狀，顏色蒼白或呈褐色。

(1)動脈組織學改變：PSS患者腎血管組織學改變的主要病變部位在小葉間動脈和小動脈。血管病變可分為急性和慢性。急性血管病變有以下兩種類型：一種為內膜增殖呈黏液水腫樣，該類型主要影響較大的動脈。另一種為纖維素樣壞死，主要影響小動脈。這些病變可能是局灶性的，也可能是全身性的。

①急性期：黏液水腫性內膜增殖首先出現在小葉間動脈，少數出現於小弓形動脈，大弓形動脈和葉間動脈常不被累及。血管受累的典型病變為同心圓狀黏液水腫性內膜增生，細胞相對少見，管腔變狹窄。內皮細胞水腫，局部脫落，內膜基質鬆散，蘇木精-嗜伊紅染色基質呈輕度嗜鹼性或透明，三色染色黏液樣基質呈透明或淡藍色。基質中存在少量拉長的肌內膜細胞，這些細胞呈螺旋式同心圓狀排列，即所謂洋蔥皮樣結構。

有些動脈黏液樣基質內含有嗜鹼性粒細胞、嗜品紅的小簇纖維蛋白樣物質，這些物質對纖維蛋白染色呈陽性反應。數量不等的纖維蛋白沉積在狹窄的管腔，狹窄的管腔常充斥淤積的紅細胞，碎片紅細胞沉積在深層內膜基質，這為微血管病性溶血性貧血參與本病發病機制提供了形態學依據。血管中層變薄擴展，圍繞擴張的內膜，血管外徑增加，三色染色法顯示血管中層輕度硬化。外膜改變不明顯，有些可觀察到外膜輕度纖維化，可見極少量的單核細胞。

PSS患者腎臟超微結構改變報導較少。與光鏡下所觀察到的黏液樣內膜增殖一致，急性小葉間動脈損害的超微結構呈同心圓樣線狀排列，具有中等電子緻密度。小葉間動脈的血管中層變薄，僅有1～2層細胞，其中部分肌纖維萎縮，內質網腫脹，吞噬體增多。外膜超微結構無明顯改變。

②慢性期：慢性動脈損害因管腔緻密同心圓狀的內膜纖維彈性組織增生而變狹窄，不存在黏液水腫性內膜增生。增生的纖維彈性組織在三色染色下呈深藍色，說明存在豐富的基質。血管中層一般正常或輕度硬化，具有正常厚度，無急性動脈損傷時所見的擴展現象。外膜改變不明顯。超微結構檢查可見慢性動脈損害表現為內膜增厚，增厚的內膜由緻密的同心圓狀的肌內膜細胞層組成，肌內膜細胞被內膜基質構成的緻密帶、增厚的彈性組織膜以及膠原蛋白束所分隔。

血管中層可見輕度增厚的環繞肌纖維的基底膜套。外徑50～15m的小動脈較少出現黏液樣內膜增生。PSS小動脈主要表現為纖維素樣壞死，既內皮細胞和中層肌纖維腫脹、壞死，強嗜酸性纖維素樣物質占據血管腔和內膜，受累血管嚴重狹窄或堵塞;偶見少量多形核白細胞、淋巴細胞浸潤於受損血管內膜或附集於血管壁。此為PSS血管損害的第2種特徵性病變。

(2)腎小球：

①急性期：嚴重PSS患者急性期腎小球損害表現各異。部分小球毛細血管內可見纖維蛋白血栓，呈節段性或小球性分布。這些部位毛細血管內常見紅細胞淤積和內皮細胞腫脹變性。偶見輕度毛細血管內或系膜區細胞增多。急性梗死區腎小球出現部分或完全壞死。PSS腎臟危象患者，球旁細胞可出現增生。

②慢性期：PSS慢性期腎小球病理改變為腎小球硬化，可見血管內凝血、腎小球局部缺血、腎小球毛細血管壁增厚等。電鏡觀察可見腎小球基底膜增厚，可有輕度、不規則的足突融合。

(3)腎小管和間質：PSS患者腎小管和間質的改變取決於血管和腎小球損傷害的分布、嚴重程度和病程。急性血管損傷時可見皮質壞死灶，出現間質水腫和淋巴細胞浸潤，集合管內可見紅細胞、白細胞和脫落的小管上皮細胞。在慢性損害部位，可見輕到重度的小管萎縮、少量淋巴細胞浸潤和間質纖維化。

PSS患者腎小球和血管免疫螢光檢查呈多種多樣的改變。與組織學改變相似，血管損傷的免疫螢光染色通常是局灶性的。急性損傷時，內膜可見IgM、C3和纖維蛋白原強陽性，也可見IgG、IgA、C1q和C4沉積。慢性血管損傷，可見少量IgM和C3沉積，但無纖維蛋白原沉積。腎小球和腎小管的病變與動脈一樣，染色最深、最普遍的是IgM和C3。少數情況下可見IgG、IgA、C1q和C4沉積。

4.X線檢查系統型患者往往顯示牙周膜增寬;食管、胃腸道蠕動消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動減少，近側小腸擴張，結腸袋呈球形改變;指端骨質吸收;兩肺紋理增粗，或見囊狀改變;軟組織內有鈣鹽沉積陰影等。

緩解方法

1.持療法注意保暖，避免受涼，戒菸酒，按摩、蠟療、透熱理療等。

2.上腺皮質激素只對早期皮膚水腫和肌炎有效。

3.閉療法普魯卡因150mg加入5%葡萄糖溶液500ml中，靜滴，每日或隔日1次，逐漸加大普魯卡因劑量，但最大量不超過1g/d，10～15次為1療程。

4.體阻斷藥酚苄明10mg，口服，每日3～6次;或酚妥拉明25mg，口服，每日2～3次，可緩解血管痙攣及肢端疼痛。

5.疫抑制劑硫唑嘌呤50mg，每日2～3次;或秋水仙鹼0.5～1mg/d。

6.分子右旋糖酐500ml，靜脈滴注，每日1次。可改善肢端循環，促進潰瘍癒合，但有腎損害者忌用。

7.參或複方丹參注射液4ml/d，分1～2次肌注，或6～8ml加入輸液中靜脈滴注。

8.他對症治療.