症狀體徵,用藥治療,飲食保健,預防護理,病理病因,疾病診斷,檢查方法,併發症,預後,發病機制,
症狀體徵
大多數病人的病情進展隱匿，症狀與白細胞數成正比。外周血白細胞數在(30～50)×109/ L (3～5萬/mm3) 以下時多無症狀，往往因其他疾病檢查或健康檢查時發現白細胞數高於正常或脾大而被確診。白細胞數＞(50～100)×109/L多有乏力，體重減輕，上腹飽脹，部分病人有潰瘍病症多由嗜鹼細胞細胞增多所致，或自感左上腹有腫物。
約90%病人脾腫大，肋下可及至巨脾及骨盆，程度不一，質硬常有明顯切跡。50%病人有輕度～中度肝臟腫大。少數病人有輕度全身淺表淋巴結腫大及皮膚浸潤。
胸骨壓痛較常見，多在胸骨體部，但壓痛區範圍較小，這是本病的重要特徵；其疼痛程度與白血病細胞的浸潤成正比。
慢性期很少發熱。白細胞過高時(如＞200×109/L)易發生白細胞滯留症，可出現呼吸困難、頭暈、血栓形成、神經精神症狀、陰莖異常勃起等。脾區劇痛是脾梗死徵象。急變時多有高熱、劇烈骨關節疼痛或髓外浸潤。
日本學者Kamada和Uchino以廣島核子彈受害倖存者發生CML為例，推測CML在白細胞數＞10×109/L前有相當長的基因不穩定期，而後形成Ph染色體，這段時間至少4～5年，甚至可長達20～30年。即Ph染色體出現在先，隨後白細胞數增高。白細胞數達到100×109/L後症狀多明顯，確診後按傳統方法治療者的平均壽命3～4年。
臨床分期：慢粒白血病的整個病程常可分為3期，慢性期(穩定期)、加速期(增殖期)和急性變期。慢性期可持續1～3年，進入加速期後患者常有發熱、虛弱、體重下降、脾迅速腫大、胸骨和骨骼疼痛、逐漸出現貧血和出血。對原來有效的藥物變得失效。實驗室檢查可有以下改變：①血或骨髓原始細胞＞10%；②外周血嗜鹼性粒細胞＞20%；③不明原因的血小板進行性減少或增高；④除Ph染色體外又出現其他染色體異常；⑤粒-單系祖細胞(CFU-GM)培養，集簇增加而集落減少。加速期可維持幾個月到數年。急性變期為慢粒白血病的終末期，臨床表現與急性白血病類似。實驗室可有下列表現：①骨髓中原始細胞或原淋＋幼單≥20%，一般為30%～80%；②外周血原粒＋早幼粒細胞＞30%；③骨髓中原粒＋早幼粒細胞＞50%；④出現髓外原始細胞浸潤。多數病倒的急性變向急粒變發展，20%～30%為急淋變，偶有單核細胞、巨核細胞及紅細胞等類型的急性變。急性變預後極差，往往在數月內死亡。
用藥治療
慢粒的治療可分為化療、干擾素治療和骨髓移植。化學治療目的是使疾病緩解而非治癒。通過化學治療使白細胞總數保持在10×109/L，並繼續長期無症狀。慢粒的各種治療方法中，骨髓移植治療有可能疾病痊癒，干擾素可使部分患者達生物學緩解，其他各種治療方法一般不能改變慢粒的自然病程。
1.化學治療
(1)羥基脲(hydroxyurea，Hu)：羥基脲已成為治療慢粒的首選藥物，它是一種核糖核苷酸二磷酸還原酶抑制劑，間接抑制DNA合成，是S期特異性藥物。該藥作用迅速，用量為1～4g/d，分2～3次服用，數天內即可使白細胞迅速下降。待白細胞降至20×109/L時，劑量減半。當白細胞降至10×109/L時，改用小劑量(0.5～1g/d)維持治療。需經常檢查血象，以便調節藥物劑量。副作用較少，包括消化系統症狀或皮膚潮紅、皮疹等。該藥被排出體外迅速，無蓄積作用，亦無後繼嚴重副作用。縮脾作用亦快，白細胞降至正常的時間短於白消安(馬里蘭)，維持慢性期時間略長於白消安(馬里蘭)，口服方便。是治療慢粒慢性期(CML-CP)的一線藥物，對加速期亦有效。Hu對慢粒慢性期的血液學緩解率為70%～80%，但不能消減Ph染色體及防止急變。
(2)白消安(busulfan，Bu，馬里蘭)：用藥2～3周后外周血白細胞才開始減少，停藥後白細胞減少可持續2～4周。故應掌握劑量。初始劑量為4～6mg/d，口服。當白細胞降至20×109/L時宜暫停藥，待穩定後改小劑量(1～3天，每次2mg)，使白細胞保持在(7～10)×109/L。個別患者即使劑量不大也可出現骨髓抑制，應提高警惕。長期用藥可出現皮膚色素沉著，類似慢性腎上腺皮質功能減退的表現，精液缺乏及停經，此外還有促使急性變的可能。
(3)小劑量阿糖胞苷(Ara-C)[15～30mg/(m2·d)，靜滴]，不僅可控制病情發展，且可使Ph染色體陽性細胞減少甚或轉陰。
(4)高三尖杉酯鹼(homoharringtonin，HHT)：為我國獨創的抗白血病藥物。可減少Ph(＋)惡性克隆。對骨髓還有顯著抑制作用。劑量為2mg/(m2·d)，2周為1個療程，間歇1～2周可重複給藥。
(5)靛玉紅(indirubin)亦是我國獨創的中藥中提取的藥品。劑量為75～150mg/d，分次口服。用藥20～40天白細胞下降，約2個月降至正常水平。血液學緩解率為80.6%，亦不能達遺傳學緩解或防止急變，對急變期無效。副作用有腹痛、腹瀉、骨關節疼痛等。
(6)其他藥物：巰嘌呤(6MP)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、環磷醯胺及其他聯合化療亦有效。但只有在上述藥物無效時才考慮。
(7)慢粒慢性期的強化治療：慢粒患者經過2～4年的慢性期後，多數病例進入加速期及急變期，由此就提出了在慢性期套用強力聯合化療以改善患者的病程進展。諸如COAP、DOAP等方案，不僅可使中位生存期延長(從30～45個月提高到50～65個月)，並可使1/3～1/2病例的Ph(＋)克隆細胞數降至30%以下。但這種方法尚未被廣泛採納。化療時宜加用別嘌醇(0.1g，1次/6h)。並保持每天尿量在1500ml以上和尿鹼化，防止高尿酸血症腎病。待白細胞下降後停藥。
2.生物治療 干擾素α(Interferon-α，IFN-α)治療慢粒的目的，不僅在於使患者血液學緩解，更重要的是達到細胞遺傳學和完全生物學緩解，減少和消除Ph(＋)細胞。它可使70%病人達到血液學緩解(HCR)，30%～40%病人獲遺傳學緩解，少數病A(0～20%)RT-PCR轉為陰性，約可使25%病人不發生急變期，中位生存期明顯長於Bu或Hu(72個月∶52個月)，但對加速期與急變期無效。劑量為300～900萬U/d，皮下注射，每周3～7次，持續用藥1～2年。
由於(
飲食保健
宜清淡為主，多吃蔬果，合理搭配膳食，注意營養充足。
忌菸酒忌辛辣。忌油膩忌菸酒。忌吃生冷食物。
預防護理
1.危險因素
(1)電離輻射：離子照射是引起慢性粒細胞性白血病的重要因素，離子照射一般包括：X射線診斷與治療、放射性藥物攝入和放射治療。
(2)化學因素：許多化學製劑是誘發白血病物質。常年接觸苯類化合物與白血病的發生密切相關。由保泰松、氯黴素所致的再生障礙性貧血患者發生白血病的危險也隨之加大。此外，腫瘤患者套用烷化劑如白消安和環磷醯胺之後發生重疊癌的報導日益增多，放療和化療聯合使用時發病率升高得更為顯著。
(3)病毒因素：資料證實，在白血病腫瘤細胞中存在依賴於RNA的DNA聚合物(又叫反轉錄酶)進一步肯定了白血病的病毒學說。RNA腫瘤病毒能改變細胞內DNA的遺傳密碼，一旦發生轉錄，病毒的DNA與宿主細胞核中的前轉錄基因結合，再翻譯生成轉變蛋白，使所寄生的細胞發生惡性轉變。
(4)遺傳因素：臨床資料發現，同卵雙生者都患白血病的幾率比其他人群高5倍左右。目前一般認為遺傳因素對白血病產生的影響是肯定的，但白血病絕不是“家族遺傳性”疾病。
2.三級預防
一級預防：
(1)提倡環境保護，減少自然資源(如水、大氣、土壤等)的污染。
(2)多食新鮮水果、蔬菜，合理膳食，適當體育鍛鍊，增強機體抵抗力。
(3)對放射性藥物、化學製劑(尤其是烷劑)的套用要嚴格掌握其適應證及藥物劑量，避免濫用，同時或隨後給予相應的保護藥物，降低藥物性慢粒的發生。
(4)對長期在放射性環境中工作的人們採取必要的保護措施，如穿防射線的隔離服，定期療養，補充多種維生素等。對有放射性的儀器或物品妥善保管及隔離，避免對周圍人的輻射。
(5)孕婦在受孕過程中應避免電離輻射及不必要的藥物攝入。
二級預防：開展人群普查，老年人應定期體驗。對可疑病例給予血象、骨髓象等進一步檢驗，做到早期發現、早期診斷、早期治療。
三級預防：對已確診為慢粒的患者根據機體狀況，病情進展，各重要臟器功能給予系統的相應治療，控制病情，提高病人生活質量並延長生存期。
病理病因
病因不甚清楚，可能與放射有關。
疾病診斷
慢粒白血病需與以下疾病相鑑別。
1.Ph(＋)急性白血病 Ph染色體雖是慢粒白血病標記染色體，但在2%急粒白血病、20%成人急淋白血病中也可以出現，鑑別如下：①雖然極少數急粒白血病可伴Ph染色體，但巨脾、嗜鹼細胞增多，Ph以外的附加染色體異常是CML急變的特點。Ph(＋)ALL需與CML急淋變相區別：Ph(＋)ALL易在完全緩解後Ph轉陰，復發時再現，而CML急變者Ph染色體難以消減。更為重要的是在基因水平上兩者存在差異，Ph(＋)ALL中約半數的bcr重排與CML相同，發生在M-bcr，另半數的bcr斷裂點在M-bcr上游約40kb的m-bcr上，其融合基因為e102，其表達產物分別為7.5kb的mRNA和P190蛋白，因此用不同的引物和探針可區別其融合基因。CML一旦急變，治療反應甚差，急粒變者壽命很少超過半年，急淋變者可略延長至1.5年或2年。Ph(＋)ALL較Ph(－)ALL預後為差，但對強化療反應仍優於CML急淋變。
2.其他原因引起的脾大 血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等均有脾大。但各病均有原發病的臨床特點，血象及骨髓象無慢粒白血病的改變。Ph染色體陰性等。
3.類白血病反應 類白血病反應常並發於嚴重感染，惡性腫瘤等疾病。白細胞數可達50×109/L。但類白血病反應有各自的病因和臨床表現。原發病控制後，類白血病反應亦隨之消失。此外，脾大常不如慢粒白血病顯著。粒細胞胞質中常有中毒顆粒和空泡。嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞不增多。NAP反應強陽性。細胞中Ph染色體陰性。血小板和血紅蛋白量大多正常。
4.骨髓纖維化 原發性骨髓纖維化症脾大顯著，血象中白細胞增多，並出現幼粒細胞等，可與慢粒白血病混淆。但骨髓纖維化外周血白細胞數一般比慢粒白血病少，多不超過30×109/L，且波動不大。NAP陽性。此外，幼紅細胞持續出現於血中，紅細胞形態異常，特別是淚滴狀紅細胞易見。Ph染色體陰性。病程較長。
檢查方法
實驗室檢查：
1.血象 外周血白細胞數顯著增多，慢性期外周血白細胞可達(20～300)×109/L。分類中有不同成熟階段的粒細胞，原粒加早幼粒細胞＜10%，以中、晚幼粒細胞占多數，嗜酸及嗜鹼細胞百分比增高，多數病人紅細胞數及血紅蛋白增高，約1/3病人血紅蛋白低於110g/L，血小板數增高多見，貧血及血小板數下降是病情惡化的徵象。
2.骨髓 增生旺盛或極度增生。粒∶紅比值可達15∶1～20∶1，粒系中各階段比例均增多。慢性期時原粒加早幼粒細胞≤10%，嗜鹼細胞與嗜酸細胞增多，巨核細胞可達幾百個/片，隨病情惡化，原粒加早幼粒細胞百分比漸增。在疾病晚期或急變時紅系明顯受抑，巨核細胞減小，血小板也相應減少。偶見戈謝細胞及Pelger-Hüet異常。少數患者合併有Alder-Reilly異常，提示預後不良。CML常繼發不同程度的骨髓纖維化，造成骨髓乾抽現象，對CML病人應作骨髓活檢以確定骨髓纖維化程度。血或骨髓細胞鹼性磷酸酶減少或消失是CML的特徵之一。
3.細胞化學及生物化學
(1)中性粒細胞鹼性磷酸酶(NAP)的活性在90%的患者明顯減低，積分減少或染色陰性。但老年人NAP活性可升高。
(2)患者血漿葉酸的活力顯著降低，血清維生素B12水平增高，運氰鈷胺蛋白Ⅰ與Ⅱ的比例改變；外周血血清溶菌酶活性增高，並有溶菌酶尿，出現後者的患者一般預後較差。外周血嗜鹼粒細胞增多，血組織胺增高。血清中尿酸可中度升高，並可發生痛風，但尿酸性腎病較少發生。血清白蛋白正常，γ球蛋白中度升高，但很少見到單克隆免疫球蛋白峰。
(3)慢粒慢性期、加速期及急性變期，血清乳酸脫氫酶(LDH)均升高，尤其是LDH-3同工酶的升高，陽性率高達75%～100%，而緩解期陽性率僅13%。本實驗可作為CML患者疾病活動與否和腫瘤負荷的一個觀察指標。
4.染色體檢查 85%～94%的慢粒患者有Ph染色體。Nowell和Hungerford首先描述了這種異常，並命名為Ph染色體。Ph染色體是第22號染色體的長臂發生易位，90%是易位到第9號染色體的長臂上[t(9q＋；22q－)]，餘下的10%患者則可易位到其他任何號染色體上，較多的是第2，10，13，17，19和第21號染色體。
由此可見，Ph染色體的關鍵是第22號染色體長臂的丟失或縮短。Ph染色體不見於體細胞，只見於分裂中的骨髓細胞，這一現象說明CML是從多能造血幹細胞變異後演化而來。慢粒白血病急變過程中，尚可有其他異常，例如8號染色體三體性(＋8)，額外的Ph染色體或17號染色體長臂的等臂染色體等。
5.bcr/abl融合基因檢測 Ph染色體陽性患者可檢測出bcr/abl融合基因。Ph染色體的本質是正常定位於第9號染色體上的C-abl原癌基因在其第2外顯子的5＇端發生斷裂，並易位到第22號染色體上的一個功能未明基因bcr(斷裂點集簇區域)第2或第3外顯子的3＇端(M-bcr)內。在斷裂處，C-abl和M-bcr拼接成一個新的嵌合原因，即bcr/abl基因。共編碼的蛋白為P210。P210比C-abl編碼的P145具有更強的酪氨酸激酶(PTK)活性，能在體外轉化造血細胞，誘發CML。故bcr/abl嵌合基因的形成是慢粒發病的關鍵環節。
少數患者Ph染色體陰性，也存在bcr/abl融合基因。一般認為，CML患者無論是否存在Ph染色體，只要存在bcr/abl融合基因，就可以歸入Ph(＋)CML範疇。
其他輔助檢查：
X線檢查：骨骼X線檢查在大部分患者是正常的，甚至在有明顯的骨痛和關節痛的患者。少數患者可見單個或多個的溶骨性改變，此與白血病的浸潤破壞有關。在溶骨性改變區作活檢，可發現粒細胞明顯增生，較大的溶骨性改變提示患者將有急變的可能。
併發症
主要出血、脾梗死、呼吸窘迫綜合徵、全身衰竭等。
預後
慢粒白血病化療後中位生存期為39～47個月。5年生存率為25%～50%，個別可生存10～20年。加速期病人存活期12～18個月，仍有部分病人經治療後再次回到慢性期，一旦急變，則存活期僅為3～6個月，甚少超過1年。
預後不良因素：①老年；②巨脾；③血中原粒細胞數過高；④嗜酸、嗜鹼性粒細胞增多；⑤Ph染色體陰性者；⑥骨髓纖維化明顯。慢粒患者的死亡原因為急性變、感染、出血、浸潤及全身衰竭。
發病機制
細胞增殖動力學研究結果證明CML骨髓造血前體細胞的體外集落形成能力並未超過正常。但外周血有較多處於增殖活躍期的造血前體細胞，而正常外周血中僅有極少量靜止期的前體細胞。根據上述結果，有的學者認為CML是增殖與分化不協調的結果。近年來有的學者認為CML時骨髓與外周血中髓系細胞增多，外周血中出現不同分化階段粒細胞的原因可歸結為bcr/abl基因本身是一種抗程式死亡基因，致使CML細胞不及時死亡，各系列不同分化階段細胞大量蓄積於造血組織與血液中。或認為是CML幹細胞黏附功能缺陷，致使幹細胞過早地脫逸骨髓基質層而發生增殖與分化不協調，並使不成熟細胞易於穿過骨髓屏障進入血液循環中。干擾素α的療效機制在於它可糾正造血幹細胞的這種黏附缺陷。
根據細胞遺傳學包括染色體核型分析，顯帶技術與螢光素染色體原位雜交術(FISH)及分子技術如Southern印跡法或反轉錄酶鏈反應(RT-PCR)等不同靈敏度的檢測方法測定臨床診斷為CML患者的骨髓或外周血細胞，可將CML分為3類：①90%以上的CML患者為Ph(＋)CML。②5%以上的CML為Ph陰性，bcr基因重排或RT-PCR bcr/abl mRNA陽性，則是Ph(－)bcr/abl(＋)CML，即染色體核型雖顯示正常但存在融合基因。③極少數的病人為Ph(－)RT-PCR(－)CML。其中①與②均為典型的CML，其臨床表現，病程進展相同，生存期無明顯差異。而③與慢性單核細胞白血病相似，對CML常規治療反應不佳，生存期較短。
Ph染色體存在於髓系、紅系、巨核系及T、B淋巴細胞中，但不存在於骨髓成纖維細胞或其他組織細胞。慢性期時粒系受累為突出表現，亦常伴巨核細胞、血小板過甚或外周血三系均明顯增多。急變時多突出一系，或為急粒變，或為急淋變，或為急性巨核細胞白血病變。其血象、骨髓象與急性白血病相似，進一步說明CML是造血幹細胞疾病。
