老年人急性非淋巴細胞白血病

概述

ANLL是繼發於骨髓增生異常綜合徵或化療藥物所致的急性非淋巴細胞白血病。主要表現貧血、發熱、出血等。

病因

發病原因

白血病的病因尚未完全闡明。較為公認的因素有：①電離輻射：接受X線診斷與治療、32P治療、核子彈爆炸的人群白血病發生率高;②化學因素：苯及其衍生物、抗腫瘤藥如烷化劑和足葉乙甙、治療銀屑病的乙雙嗎啉等均可引起白血病，特別是ANLL;③病毒：如一種C型反轉錄病毒——人類T淋巴細胞病毒-I可引起成人T細胞白血病;④遺傳因素：家族性白血病占白血病的0.7%，同卵雙生同患白血病的幾率較其他人群高3倍，B細胞慢性淋巴細胞白血病呈家族性傾向，先天性疾病如Fanconi貧血、Down綜合徵、Bloom綜合徵等白血病發病率均較高;⑤其他血液病：如慢性粒細胞白血病、MDS、骨髓增生性疾病如原發性血小板增多症、骨髓纖維化和真性紅細胞增多症、陣發性血紅蛋白尿、多發性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最終可能發展成急性白血病，特別是ANLL。

發病機制

發病機制尚未闡明。

症狀

急非淋的臨床表現與急淋類似，主要有4大臨床表現，即：貧血、發熱、出血及浸潤，其與急淋類同之處，不再贅述，而就其與急淋有所不同，以及ANLL各亞型中特殊性加以敘述。

1.急非淋病例於診斷時至少半數病例有出血症狀，主要的出血原因是血小板減少，但亦不可忽略存在彌散性血管內凝血(DIC)的可能，特別是在M3亞型急性早幼粒細胞白血病病例。凡臨床出血症狀明顯，其出血的嚴重度及廣度，特別是有多部位廣泛嚴重出血，皮下出血已由紫癜發展呈大塊紫斑者，這些出血現象難以原發病來解釋者，要疑及並除外彌散性血管內凝血。

2.骨及關節疼痛症狀遠較ALL為少，一般少於20%，淋巴結、肝、脾等腫大可見於半數病例，但其腫大程度較ALL為輕，發生率亦較ALL為低。

3.皮膚浸潤者約有10%病例，表現為皮膚潮紅，或病變呈青紫色性，結節狀，皮損多見於M5亞型急性單核細胞白血病。

4.牙齦浸潤、腫脹，呈灰藍色，這是單核細胞浸潤的特點。

5.在疾病一開始就有中樞神經系統白血病的較ALL少，但在ANLL外周血高白細胞者，單核細胞亞型者(M5)發生腦白血病的機會將增多。

6.眼眶骨膜下浸潤可呈綠色瘤，將眼球向外推出，這是ANLL浸潤的特點。

7.少數病例診斷時外周血呈現高白細胞計數>100×109/L。此類病例很易出現白細胞淤滯現象(leukostasis)，肺部毛細血管床的白細胞淤滯出現氣急、囉音及間質浸潤，重者呼吸衰竭，呈現呼吸窘迫綜合徵的表現，預後極差。中樞神經系統的白細胞淤滯，常伴隨顱內出血，常是致死的原因。生殖泌尿系的白細胞淤滯可出現陰莖異常勃起，高尿酸血症及腎功能衰竭。

8.分類

(1)FAB分類：急性非淋巴細胞白血病共分9型如下：

M0(急性髓細胞白血病微分化型)：原始細胞在光鏡下類似L2型細胞，核仁明顯，胞質透明，嗜鹼性，無嗜天青顆粒及Auer小體，髓過氧化酶(MPO)及蘇丹黑B陽性細胞<3%;在電鏡下，MPO(+);CD33或CD13等髓系標誌可呈(+)，淋巴系抗原通常為(-)，但有時CD7+.TdT+;部分急非淋白血病可表現CD7+.TdT+。

M1(急性粒細胞白血病未分化型)：未分化原粒細胞(Ⅰ型+Ⅱ型)占骨髓非幼紅細胞的90%以上，至少3%細胞為過氧化物酶染色(+)。原粒細胞質中無顆粒為Ⅰ型，出現少數顆粒為Ⅱ型。

M2(急性粒細胞白血病部分分化型)：原粒細胞占骨髓非幼紅細胞的30%～89%，單核細胞<20%，其他粒細胞>10%。

M3(急性早幼粒細胞白血病)：骨髓中以多顆粒的早幼粒細胞為主，此類細胞在非紅系細胞中≥30%。

M4(急性粒-單核細胞白血病)：骨髓中原始細胞占非紅系細胞的30%以上，各階段粒細胞占30%～80%，各階段單核細胞>20%。

M5Eo除M4型各特點外，嗜酸性粒細胞在非紅系細胞中≥5%。

M6(急性單核細胞白血病)：骨髓非紅系細胞中原單核、幼單核及單核細胞≥80%。如果原單核細胞≥80%為M5a，<80%為M5b。

M7(急性紅白血病)：骨髓中幼紅細胞≥50%，非紅系細胞中原始細胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≥30%。

M8(急性巨核細胞白血病)：骨髓中原始巨核細胞≥30%。

我國將M2型又分為M2a和M2b2型。M2a型即M2型，M2b系我國提出的1個亞型，其特點為骨髓中原始及早幼粒細胞明顯增多，但以異常的嗜中性中幼粒細胞為主，其核常有核仁，有明顯的核漿發育不平衡，此類細胞>30%。

(2)免疫分型：急非淋細胞的免疫表達CD33在急非淋的原始細胞均陽性，但急淋是陰性。

CD33對正常的原粒細胞早幼粒細胞，中幼粒細胞及單核細胞均陽性。CD11b對單核細胞系陽性，CD13對原粒細胞陽性。有報導CD13及核的TdT、陽性者預後較差，而CD15陽化性者對化療反應較好。急非淋細胞對淋系抗原CD19，CD20，CD21及CALLA是不表達的，僅有少於5%的急非淋表達TdT陽性，在大多數急非淋中Ia/HLA-DR是表達的。

(3)細胞遺傳學分類：急非淋的染色體改變M1有單體5，t(6;9)、t(9;22)、M2有單體7.單體5，t(8;21)、t(9;11)、del(11)、INV(16)，t(6;9)，M3示t(15;17)、M4有單體7，t(8;21)、t(9;11)、del(11)，t(6;9)，M4EO見INV(16)，M5有單體7，t(9;11)，del(11)，INVt(16)。

(4)分子生物學：

根據病史，臨床表現，血象檢查和骨髓檢查即可診斷。

檢查

外周血象

發病時外周血象白細胞計數可高低不一，但總的白細胞增高較ALL者為少，特別是M3亞型急性早幼粒細胞白血病者，發病時外周血白細胞計數有半數左右病例<3×109/L，少數病例外周血可呈現明顯的高白細胞計數(>100×109/L)，易見於M4及M5亞型。外周血可出現白血病細胞，該類細胞胞質中若可見棒狀小體(Auer rod)則為粒系或單核系細胞。外周血白細胞計數低，亦不出現白血病細胞的非白血病性白血病的類型，實際上很少見。診斷時患者常有中等度貧血，網織紅細胞降低，外周血可出現有核紅細胞，一般為晚幼紅細胞。血小板減少常是明顯的，當並發DIC時則血小板更見減少。

骨髓象

多數病例顯示有核細胞增生明顯活躍，並出現大量白血病細胞，少部分病例骨髓有核細胞增生降低，該類病例的外周血亦同時示白細胞計數減少。骨髓內白血病細胞的比例在骨髓增生降低的病例中有時較低，可少於40%，稱為低原始細胞百分比的急性白血病。紅系前體細胞可有巨幼樣變，特別可見於紅白血病病例或急非淋白血病骨髓造血異常綜合徵演變而來者。紅系細胞的增生在ANLL中(除外M6型)多數是受抑制的，巨核細胞系亦受抑制。

細胞化學。

血液生化

(1)高尿酸血症：可見於半數ANLL病例或出現於白血病細胞破壞溶解之時。

(2)溶菌酶增高：可見於單核細胞白血病M4及M5，溶菌酶過高可能導致腎小管損害，臨床需警惕。

(3)有關彌散性血管內凝血的檢查：ANLL者出現DIC較ALL者為多，尤其是M3亞型者，實驗室檢查常示血小板減少，但由於ANLL診斷時，多數病例已呈明顯血小板減少，因而這一參數在白血病病例並發DIC時的參考價值就不大。DIC時纖維蛋白原降低，凝血酶原時間延長，纖維蛋白裂解產物增加，血漿魚精蛋白副凝固試驗陽性，並有第5因子減少。 (4)細胞集落形成：白血病細胞的集落形成可分為5種，即：①未生長型;②小集簇型;③大集簇型;④集簇與集落之比異常增高型;⑤集簇、集落比例正常型。其中①、③、④型者對化療的反應較差。但亦有報導僅③型者預後較差。

X線檢查：胸片示前縱隔腫塊者占5%～10%病例，胸腺腫大常伴有胸腔積液。這類病例常見於T細胞急淋者。

治療

一般治療

化學治療

ANLL病例化療的完全緩解率為60%～85%，但是緩解後的治療，何種最佳，至今尚無定論。ANLL病例的最佳治療選擇是經化療取得完全緩解後作骨髓移植。

(1)誘導緩解治療：誘導緩解治療的目的是使病者取得完全緩解。ANLL病例在取得緩解過程中一般要經歷一個骨髓再生抑制期，當然在M3亞型APL病例套用維A酸(全反式維甲酸)作誘導分化治療則又作別論。目前一般均採用聯合治療方案，常用的聯合方案的組成有以下5種：

①柔紅黴素(DNR)與阿糖胞苷(Ara-C)的聯合方案(DA方案)：

柔紅黴素(D)45mg/(m2·d)，靜推，第1～3天。

阿糖胞苷(A)100～200mg/d，靜滴，第1～7天。

此方案是以阿糖胞苷套用7天，柔紅黴素用3天，故亦稱為“7加3”方案。這一聯合方案要療程及劑量上可根據骨髓情況，外周血白細胞高低等做一些變動，諸如改為“5加2”方案，或是“10加3”方案，劑量上有將阿糖胞苷增加至200mg/(m2·d)(或100mg/m2，每2小時1次)，但多數的報導療效均不及“7加3”的組合，變動的方案不是療效較低，就是增加了藥物的毒性反應。另一種聯合方案是在“7加3”的基礎上再加硫鳥嘌呤(6TG)，但多數的臨床報導此三藥的聯合併不能提高緩解率。在“7加3”方案的基礎上再加依託泊苷(VP16)，對緩解率亦無明顯影響。

②三尖杉鹼與阿糖胞苷的聯合(HA方案)：

三尖杉鹼(H)2～4mg/d，靜滴，第1～7天。

阿糖胞苷(A)100～200mg/d，靜滴，第1～7天。

亦可在以上三尖杉鹼與阿糖胞苷聯合中加入長春新鹼(O)2mg靜注，第1天，以及潑尼松(強的松)(P)40mg/d，口服，第1～7天，組成的HOAP方案，與HA方案相比緩解率相仿。亦有在HA方案基礎上加硫鳥嘌呤(6TG)組成HAT方案。亦有將三尖杉鹼的劑量增高到4～6mg/d用藥4天，與阿糖胞苷7天治療聯合，此方案是以三尖杉鹼代柔紅黴素，亦是“7加3”的治療，其療效與一般劑量的HA方案類似。

③三尖杉鹼、阿糖胞苷以及柔紅黴素、阿糖胞苷的序貫聯合方案，方案中均加入潑尼松(強的松)組成HAP-DAP方案。

HAP方案：三尖杉鹼(H)3～4mg/d，靜滴，第1～7天。

阿糖胞苷(A)100mg/d，靜滴，第1～7天。

潑尼松(強的松)(P)40mg/d，口服，第1～7天(8～14天休息)。

DAP方案：柔紅黴素(D)20～40mg/d，靜推，第15～17天。

阿糖胞苷(A)100mg/d，靜滴，第15～19天。

潑尼松(強的松)(P)40mg/d，口服，第15～19天。

(此方案治前如外周血白細胞>50×109加用羥基脲1g，3次/d，共用2天，作預處理治療)。

此方案的目的是集國外DA方案及國內HA方案的優點，加強誘導緩解治療的強度，縮短首次治療的間歇期，減少耐藥幾率，提高完全緩解率。此方案的完全緩解率為74%，僅用1個療程即達到完全緩解的有30%。

④其他藥物及方案：一些原作為ANLL化療的二線藥物，現已被作為一線藥物套用於首次誘導緩解治療，如將鬼臼黴素類藥物VP16～213，組合於DA方案中，即在DA方案中加入依託泊苷(VP16～213 )100mg/d靜滴，第1～5天。又如將米托蒽醌替代柔紅黴素與阿糖胞苷聯合，米托蒽醌劑量為12mg/(m2·d)，靜滴，第1～3天[>60歲者劑量為10mg/(m2·d)]靜滴，這些方案的療效均沒有新的突破。大劑量阿糖胞苷一般作為緩解後治療用或復發時套用，少數報導用HD-阿糖胞苷(Ara-C)加柔紅黴素取得90%的CR率，無疑此方案的毒副反應亦大，不宜用於老年患者，對此方案的療效評估有待積累更多的臨床資料。鉑類藥物(順鉑，碳鉑)近年來被套用於ANLL的治療，單藥的療效一般，可與米托蒽醌及阿糖胞苷方案聯合，或與其他方案聯合，鉑類藥物套用於治療白血病可能在今後會有更多的有效報導。

⑤擇優方案：

A.IA方案：伊達比星(去甲氧柔紅黴素)加阿糖胞苷(Ara-C)的聯合方案。本方案原為急非淋的二線方案。主要治療難治、復發白血病。目前認為如果病人有經濟條件可作為一線治療用藥，使病人在最短時間內獲得緩解，延長生存期。

伊達比星(去甲氧柔紅黴素)(I)10mg/m2，靜推，第1～3天。

阿糖胞苷(A)100mg/m2，2次/d，靜滴，第1～7天。

B.用維A酸(全反式維甲酸)治療急性早幼粒細胞白血病(APL)，可達90%左右的完全緩解率。劑量是45mg/(m2·d)，但近期的研究結果低劑量25mg/(m2·d)亦能同樣奏效，一般用藥40天左右可取得緩解。急性早幼粒細胞白血病患者很容易發生彌散性血管內凝血(DIC)，預後很差。維A酸(全反式維甲酸)治療白血病很少在治程中出現DIC，從而大大地降低了病死率，並且亦不會在用維A酸(維甲酸)誘導分化治療過程中出現外周血粒細胞缺乏，故而較少並發感染。維A酸(維甲酸)的副反應有皮膚、口唇乾燥、脫屑、口角皸裂(71.5%)、骨及關節疼痛(22.47%)、頭痛、頭暈(46.44%)、噁心、嘔吐，食慾減退(41.2%)、肝功能損害(12.35%)以及外周血白細胞增高。這些副反應一般均較輕，多始於治療後1周，作一般對症處理，可繼續用藥觀察，反應重的可減量或停藥。服藥後外周血白細胞增高是一個需要關注的副反應。高白細胞現象的出現有些病例可出現一些併發症，如肺、心、腎等臟器功能衰竭，腎功能衰竭等，稱之為維甲酸相關綜合徵。這類綜合徵的發生率在歐美報導較多，可達1/4左右，然在中國很少見。維甲酸相關綜合徵的產生機理可能是毛細血管通透性增加，白細胞釋放蛋白酶增多，毛細血管內血細胞淤滯等因素。當維A酸(維甲酸)治療後出現高白細胞現象時可酌情加用化療，如羥基脲，或三尖杉鹼或阿糖胞苷，嚴重的白細胞增高並出現症狀者可用白細胞分離術除去過多的白細胞。對治前已見白細胞增高的APL病人可維A酸(維甲酸)與化療藥物同用，以防高白細胞現象的出現。

緩解後單用維A酸(維甲酸)鞏固強化治療易復發，故宜與其他化療聯合治療或交替維持治療。

此外，據報導臨床試用含砷中藥(或砷製劑)誘導細胞凋亡對M3型誘導完全緩解率可達65%～98%。套用劑量為每天10mg加入5%葡萄糖液中靜脈滴注，持續28～40天，大多數患者在1個月左右達CR。治療中少數患者有肝、腎功能損害，消化道症狀，皮疹以及手足麻木，皮膚色素沉著，顏面及下肢水腫和胸，腹水等，這些副反應程度一般較輕，為可逆性，在停藥後能恢復。

(2)緩解後治療：緩解後急非淋白血病治療方法很不一致。近年來發現長期治療並不能明顯延長急非淋白血病患者無病生存期，因而趨向於緩解後早期強化治療，定期鞏固，無須長期維持。鞏固強化治療方法有：

①原誘導方案鞏固4～6個療程。

②用的大劑量阿糖胞苷靜脈滴注，劑量為3～5g，1次/12h，共用6次左右為1個療程，間隔6～8周再用，共用6個療程，套用此方案治療時補充水分，鹼化尿液，套用止吐劑(如昂丹司瓊、托烷司瓊，或格拉司瓊)預防劇烈嘔吐，並注意骨髓可能出現的抑制及神經中毒現象。大劑量阿糖胞苷在老年患者中要慎用。

③緩解後治療亦可採用與誘導緩解藥物無交叉耐藥的藥物組成聯合方案，幾組方案交替套用，常用的藥物有依託泊苷(VP16)，米托蒽醌，吖啶類藥(AMSA)及阿柔比星(阿克拉黴素)等。

總之，緩解後的治療在時間上宜早不宜遲，應於誘導緩解後即開始作強化治療，在劑量上宜大不宜小，因患者已取得緩解，骨髓內有較好的正常細胞克隆生長，較大劑量的化療副反應比誘導緩解時小，在藥物種類上，宜以多種藥物組成幾組方案，序貫套用，可使耐藥幾率降低。

(3)難治和復發的ANLL的治療：一般認為，難治性ANLL包括2個或2個以上誘導緩解治療不能達成CR的ANLL， ANLL復發可發為早期復發和晚期復發。早期復發指首次CR後1年內復發的病例，而1年以後復發的病例屬於晚期復發。難治性和復發的ANLL的治療也分誘導緩解治療和緩解後治療2個部分。

①誘導緩解治療：難治性和復發ANLL的重新誘導緩解治療，目前主張大劑量強力聯合化療和骨髓移植(包括allo-BMT和ABMT)等手段。

A.大劑量強力化療：大劑量阿糖胞苷?(Ara-C)單一或與其他在首次誘導緩解治療中未套用過的藥物聯合治療仍是難治性和復發AML緩解治療的最常用方法。早期資料報導，大劑量阿糖胞苷(Ara-C)單一治療，即阿糖胞苷(Ara-C)3g/m2，2次/d，連用6天，可使50%患者達CR。以後臨床研究以大劑量阿糖胞苷(Ara-C)為基礎的多種聯合化療方案，結果表明，對預後差的患者，套用大劑量阿糖胞苷(Ara-c)(3g/m2，2次/d，連用4天)+甲氨蝶呤(MTX)[12mg/(m2·d)用於第3～5天或更長時間]，CR率可達53%。

B.骨髓移植：在首次復發的ANLL患者實施allo-BMT效果較好，而在第2次緩解後進行則療效較差。ABMT能使40%左右的難治性和復發ANLL患者，包括一些對大劑量阿糖胞苷(Ara-C)耐藥的病例達CR，但緩解期短，復發率高。

②緩解後治療：第2次緩解期通常為數月，但目前已有10%～20%患者具有較長二次緩解期。有資料表明，緩解後套用小劑量阿糖胞苷(Ara-C)10mg/m2，2次/d，皮下注射，與對照組比較，本方案可使更多病例的2次緩解期比首次緩解期長。

(4)造血因子在ANLL中的套用：

①集落刺激因子：非格司亭(粒細胞集落刺激因子;G-CSF)、莫拉司亭(粒-巨噬細胞集落刺激因子;GM-CSF)套用後可使粒系細胞提早恢復，有利於減少或控制感染，但是這類CSF亦可刺激粒(或單核)系白血病細胞的增殖，因此對粒(或單核)系白血病，套用非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)。後白血病細胞的變化，有正負兩方面的作用，正的作用是白血病細胞受CSF刺激後進入細胞增殖周期，有利於化療藥物殺滅白血病細胞，負的作用是當白血病細胞增殖後，若對化療藥物不敏感則將是不利的。因此在無法了解藥物敏感性時，對粒(單核)系白血病，只宜在化療後骨髓明顯受抑制已不易找到白血病細胞，而呈粒細胞缺乏時，才套用非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)。通常集落刺激因子是在化療結束24～48h後套用，劑量為150～200µg/(m2·d)，直至白細胞恢復正常。

②其他造血生長因子：如促血小板生成素(TPO)等都已進行臨床Ⅲ期試驗，已經表明TPO均能升血小板，從而減少血小板輸注和化療中與出血相關的死亡率。尤其TPO具有更大的臨床套用價值。IL-3尚有促進粒細胞增殖作用，但其效果不及莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)。

(5)ANLL中幾種特殊情況的治療：

①骨髓低增生型ANLL：這類病例是指骨髓內造血細胞成分比例的減少，只占5%～40%，多見於50歲以上老年人，往往是由骨髓增生異常綜合徵或再障演變而來。骨髓細胞分類中往往原始細胞的比例不很高(40%以下)，外周血白細胞計數不高，或偏低。這類病例的化學治療的效果很差，因此有作者主張以支持療法為主，以延長其生存期。

②髓外白血病的治療：中樞神經系統白血病的治療，前已述及。綠色瘤又稱髓母細胞瘤或粒細胞肉瘤，見於急性粒細胞白血病患者，多見於骨膜周圍及神經周圍區域，好發於面部骨骼及脊髓，面部眼眶後骨膜綠色瘤將眼球向外推出，脊髓綠色瘤常致浸潤部位橫斷面以下的脊髓神經功能受損，多見的症狀是下肢截癱，大小便滯留。有局部髓外白血病浸潤的治療在全身治療的基礎上局部加放射治療。

免疫治療

目前已用於ANLL患者體內微小殘留病灶(MRD)的免疫治療手段有：①同種淋巴細胞輸注。②阿地白介素(白細胞介素-2;IL-2)。③單克隆抗體。④Linomide。

多藥耐受(MDR)逆轉的治療

大部分復發和難治性AML與MDR有關，MDR的機制與P-gp的藥泵功能有關，抑制P-gp藥泵功能藥物的開發已是目前的一大熱門課題。至今已嘗試於臨床的這類藥物有環孢素、奎寧、他莫西芬(tamoxifen)、dexcerapamil、dexniguidipine、PSC833和GF120198等。在已完成臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗的藥物中，僅環孢素(CsA)能達到具有逆轉MDR患者的P-gp藥泵功能，以恢復穩定藥物的血漿濃度。並明顯延長柔紅黴素(DNR)和甲氨蝶呤(MTX)的清除。

骨髓移植

有條件者，應於取得第1次完全緩解後進行異基因骨髓移植(allo-BMT)，可取得45%～60%的無病生存率。其療效與年齡成反比，>45歲的患者大部分療效差。而自身骨髓移植(ABMT)適用範圍比前者廣，可用於<60歲的AML患者。一些研究結果表明ABMT的療效與allo-BMT的相似，而前者與治療相關的病死率僅3%～5%，遠低於allo-BMT治療相關病死率25%～40%。

.6靶基因治療

目前已認識到AML的發病與許多癌基因以及某些AML的特異的融合基因有關，對這些基因及基因編碼蛋白的阻斷將影響到AML。從某種角度上分析，維A酸(ATRA)治療APL是一個典型的基因靶治療，維A酸(ATRA)可以使致APL的融合蛋白PML/RARa快速降解。其次，反寡核苷酸將在基因水平治療AML，已有報導在復發的AML患者中，輸注P53的反義寡核苷酸可使該靶基因表達下調。可以構想，隨著對AML發病機制的深入認識，和更多特異的致AML基因的發現，今後AML的基因靶治療將是一個重要的手段。