基本介紹
- 中文名：缺氧誘導因子
- 外文名：hypoxia inducible factor
- 簡稱：HIF
- 發現人：Semenza和Wang
實質,分子基礎,代謝調節,結構,成員,作用,機制,治療相關,貧血,炎症和癌症,神經內科,
實質
HIF-1是具有轉錄活性的核蛋白,具有相當廣泛的靶基因譜,其中包括與缺氧適應、炎症發展及腫瘤生長等相關的近100種靶基因[3,4]。當其與靶基因結合後,通過轉錄和轉錄後調控使機體產生一系列反應,有些反應儘管帶有適應代償性質,但也常給機體帶來病理性損害,如低氧性肺動脈高壓( hypoxic pulmonary hypertension,HPH)、腫瘤加速生長等。
分子基礎
HIF-1是一種異源二聚體,主要由120kD的HIF-1α和91~94kD的HIF-1β兩個亞單位組成。HIF-1β亞基又稱芳香烴受體核轉運子(aryl hydrocarbon re-eptor nuclear translocator,ARNT),基因定位於人的1號染色體q21區,在細胞內穩定表達,起結構性作用;HIF-1α基因定位於人的14號染色體q21~24區,受缺氧信號的調控,是HIF-1的活性亞基。每個亞單位的氨基端均含有鹼性的螺旋-環-螺旋(basic-he-lix-loop-helix,bHLH)構型和Per/Amt/Sim(PAS)結構,是其形成異源二聚體並與DNA結合所必需的結構。作為活性亞基的HIF-1α,由826個胺基酸構成,其兩個末端是感受缺氧信號的活性調控區域,C末端有一個富含脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸(Pro/Ser/Thr)的氧依賴降解結構域(oxygen-dependent degradationdomain,ODDD)和反式激活結構域(transactivationdomain,TAD),即TAD-C;N末端含有TAD-N;這些結構域都是缺氧誘導蛋白穩定、核定位和轉錄激活的調節域,其中TAD-C發揮精細調整作用,TAD-N為激活轉錄所必需,可見HIF-1α亞基受缺氧調控並調節HIF-1的活性。關於HIF-1β,除了結構性組成作用外,其還可能與HIF-1在核內的穩定性及二聚化後的構象轉變有關。有研究證明在ARNT缺陷的細胞不能誘導HIF-1的活性,HIF-1α亞基必須與HIF-1β亞基聚合形成異二聚體,才能發揮轉錄因子的作用。
代謝調節
HIF一1β亞基在細胞漿中穩定表達，而HIF一1α亞基在翻譯後即被泛素一蛋白酶水解複合體降解。因此，在正常氧飽和度下的細胞中基本檢測不到HIF一1α亞基的表達，而在缺氧狀態下， HIF一1α亞基的降解被抑制，1α和β亞基形成有活性的HIF一1，轉移到細胞核內調節多種基因的轉錄。
HIF一1調節的靶基因
促紅細胞生成素(EPO)編碼基因：血管內皮生長因子(VEGF)編碼基因 、胰島素樣生長因子Ⅱ編碼基因、內皮素一1(ET一1)“ 、血小板源性生長因子(PDGF）葡萄糖載體蛋白1、3(glucose transporter一1、3， GLUT一1、3)和糖酵解酶， 包括醛縮酶A(aldolase A，ALDA)、烯醇化酶1(enolase 1，ENO1)、乳酸脫氫酶A(1actate dehedrogenase A ，LDHA)、磷酸果糖激酶L(phosphofructokinase L，PFKL)、磷酸甘油酸激酶1(phosphoglycerate kinase1，PGK1)、己糖基酶，2、3一磷酸甘油醛脫氫(glyceraldehydes一3一ph0sphate dehydrogenase，GAPDH)編碼基因。
HIF的生物學效應
這些基因表達後參與，如紅細胞生成，血管形成，核苷、胺基酸、糖的能量代謝，細胞存活、凋亡和活動以及藥物抵抗等生物學效應，以維持組織、細胞在缺氧條件下內環境穩定，以適應缺氧。同時HIF一1及其誘導表達的基因還在生理性缺氧如幹細胞微環境、胎盤發育、胚胎髮育過程中組織細胞分化，以及多種病理情況如腫瘤的發展、轉移中發揮著重要作用。
結構
缺氧大部分需要氧氣呼吸的物種，都擁有保守序列HIF-1。其轉錄都有嚴格的調控機制。HIF-1是由一個α亞基和一個β亞基組成的異源蛋白二聚體，而β亞基是一種芳基烴受體核轉位（ARNT)。 HIF-1屬於鹼性螺旋-環-螺旋（bHLH）家族中的PER-ARNT-SIM（PAS）亞科。 α亞基和β亞基的結構類似，且都包含下列結構域：
- N-末端- 一個bHLH結構域，能和DNA結合。
- 中間區域 -Per-ARNT-Sim(PAS)結構域，有利於形成異源蛋白二聚體。
- C-末端- 一個能與[[轉錄輔助調節因子]結合的蛋白質，促使轉錄共調節。
| [隱藏]現有可用的蛋白結構： | |
|---|---|
| Pfam | structures |
| PDB（蛋白質資料庫） | RCSB PDB;PDBe |
| PDBsum（蛋白質三維結構站） | structure summary |
[隱藏]現有可用的蛋白結構：
Pfamstructures
PDB（蛋白質資料庫）RCSB PDB;PDBe
PDBsum（蛋白質三維結構站）structure summary
HIF-1α的C末端激活域
缺氧誘導因子-1,α亞基 的結構之一 .
鑑定
標誌HIF-1a_CTAD
Pfam（蛋白家族查詢站）PF08778
InterPro（蛋白數據整合站）IPR014887
SCOP（蛋白結構分類數據站）1l3e
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| PDB（蛋白質資料庫） | RCSB PDB;PDBe |
| PDBsum（蛋白質三維結構站） | structure summary |
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PDB（蛋白質資料庫）RCSB PDB;PDBe
PDBsum（蛋白質三維結構站）structure summary
成員
下列為人類的 HIF 家族:
| 成員 | 基因 | 蛋白 |
|---|---|---|
HIF-1α | HIF1A | 缺氧誘導因子-1,α亞基 |
HIF-1β | HIF-1β | 芳香烴受體核轉 |
HIF-2α | EPAS1 | 內皮PAS域蛋白-1 |
HIF-2β | ARNT2 | 芳基烴受體核轉-2 |
HIF-3α | HIF3A | 缺氧誘導因子-3,α亞基 |
HIF-3β | ARNTL | 芳基烴受體核轉-3 |
作用
在普遍情況下，HIF是發育的重要關鍵。在哺乳動物中，若缺少了HIF-1的基因，將導致胎兒死亡。HIF-1已經被證實，對於軟骨細胞的存亡有重大的影響，他能使軟骨細胞適應在骨骼間生長板的缺氧環境。缺氧誘導因子在人類的代謝調節中，屬於一個核心角色。
機制
HIF中α亞基上的脯氨酸殘基會透過HIF脯氨醯羥化酶羥基化，而使其能被 VHL E3泛素連線酶辨識並泛素化，之後透過蛋白酶體使其被快速降解。這只會發生在含氧量正常的條件。但在缺氧條件下，HIF脯氨醯羥化酶會被抑制，因為它利用氧作為輔助基質。
在琥珀酸去氫酶複合物中，電子轉移的抑制是因為SDHB或SDHD基因的突變，其會導致琥珀的積聚，進而抑制HIF脯氨醯羥化酶的活性，穩定HIF-1,α，這被稱為偽組織缺氧。
HIF-1，當持續在缺氧條件下，正向調節多種基因以能在低含氧量的情況下生存。 HIF-1能調節的酵素包括糖解作用酶，使其能以不耗氧的方式合成三磷酸腺苷；還有血管內皮生長因子（VEGF），能促進血管新生。HIF-1的觸發，是藉由HIF-反應元件（HREs）結合到了啟動子上的NCGTG序列。
已有實驗證明，肌A激酶錨定蛋白（mAKAP）組成的E3泛素連線酶能作用於HIF-1，影響其穩定性與定位，使其移動至細胞核中。 當 mAKAP 耗盡或因其他因素干擾 mAKAP 定位在細胞核(心肌細胞)周圍區域時，會影響了HIF的穩定性，與其他和缺氧相關基因的轉錄活性。因此，將對氧氣敏感的信號物件“區域化”，可能影響缺氧時反應的進行。
在過去，與缺氧環境下HIF的調控機制資訊相較而言，含氧量正常時透過NF-κB介入的HIF調控機制和功能訊，尚處於不明確的狀況。同樣的，HIF-1α亞基的穩定性，在非缺氧環境下，其運作機制也是未知的。但近期指出，NF-κB（NF-κB）是HIF-1α在正常含氧量下的直接調節因子。以小干擾RNA作用在NF-κB上發現到，其會影響HIF-1α mRNA 的表現程度，因此證實了NF-κB能HIF-1α的表現。最後，當進行腫瘤壞死因子-α(TNAα)治療時，NF-κB被大量誘導表現，HIF-1α表現程度也受到影響。HIF-1和HIF-2具有不同的生理作用。 HIF-2用於調節成人體內的紅血球生成素。
治療相關
貧血
最近，多種作用為選擇性的HIF脯氨醯羥化酶的抑制劑已經被開發了。其中最引人注目的包括FibroGen公司的化合物FG-2216和FG-4592，是兩個以口服方式治療[貧血]的藥物。藉由抑制HIF脯氨醯羥化酶，使HIF-2α在腎的穩定性增加，這導致紅血球生成素的生產的。 這兩種藥物對II期臨床試驗已經成功了，但這些都在2007年5月暫停了，因為有試驗參發生暴發性肝炎死亡。不過，目前還不清楚肝炎死亡是否是由FG-2216所引起的。在2008年年初，因美國FDA的審查和批准，解除臨床試驗的暫停。
