細胞周期調節蛋白在銀屑病發病機制中的作用研究

《細胞周期調節蛋白在銀屑病發病機制中的作用研究》是依託浙江大學，由蔡綏勍擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：細胞周期調節蛋白在銀屑病發病機制中的作用研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：蔡綏勍
• 項目類別：面上項目

項目摘要

細胞周期是細胞生命活動的基本過程，各個事件嚴格有序地交替。已發現的與細胞周期調控有關的分子很多，主要有細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制物。角質形成細胞增殖的精確調控，是生成正確數量成熟角質形成細胞的關鍵。但在銀屑病皮損中，這種精確調控障礙，導致角質形成細胞過度增殖，棘層肥厚，表皮更新時間由正常的30天左右縮短為3-5天。雖然有關細胞周期的研究已經很多，但細胞周期及其調節分子在銀屑病發病中的作用，仍然知之甚少。因此，以快速增殖的銀屑病角質形成細胞為模型進行深入的研究，明確細胞周期調節蛋白在銀屑病皮損中的表達及可能的作用，闡明銀屑病角質形成細胞細胞周期調節蛋白表達的調節因素與機制，探索細胞周期調節蛋白與銀屑病細胞增殖、分化、遷移、凋亡的相關機制，對發現與細胞周期調節蛋白表達與功能相關的新機制，確立細胞周胞周期調節蛋白阻滯劑在治療銀屑病中的可能性，都具有重要意義。

結題摘要

肌動蛋白樣-6a (ACTL6a) 參與多個細胞生物過程，包括基因的轉錄調控、染色質重塑以及核轉位等，有著抑制細胞分化，維持自我更新和多能性的功能作用（包括胚胎幹細胞、表皮幹細胞及造血系統中的祖細胞），與角質形成細胞異常增殖性疾病銀屑病存在一定關聯。我們的研究結果發現：ACTL6a在正常角質形成細胞和銀屑病皮損區來源的角質形成細胞均有表達，並且均呈現明顯的核表達模式。ACTL6a在銀屑病臨近皮損區來源的角質形成細胞中的表達高於皮損區、非皮損來源的、以及正常皮膚組織來源的角質形成細胞。銀屑病組織來源的角質形成細胞（包括皮損區，臨近皮損區和非皮損區）中ACTL6a的表達高於正常組織來源的角質形成細胞。ACTL6a在正常皮膚組織和銀屑病來源的皮損區，臨近皮損區，非皮損區皮膚組織全層都有表達，並且呈現明顯的核內表達模式。HP1γ在正常角質形成細胞和銀屑病皮損區，非皮損區以及臨近皮損區來源的角質形成細胞均有表達，呈現核表達和胞漿表達模式，但主要呈現核表達模式。HP1γ在銀屑病臨近皮損區來源的角質形成細胞中的表達高於皮損區，非皮損來源的，以及正常皮膚組織來源的角質形成細胞。銀屑病組織來源的角質形成細胞（包括皮損區，臨近皮損區和非皮損區）中HP1γ的表達高於正常組織來源的角質形成細胞。HP1γ在正常皮膚組織和銀屑病來源的皮膚組織中的表達，HP1γ在正常皮膚組織和銀屑病來源的皮損區，臨近皮損區，非皮損區皮膚組織全層都有表達。慢病毒處理的角質形成細胞中ACTL6a呈現高表達。ACTL6a高表達促進HP1γ在核周聚集，ACTL6a高表達促進異染色質HP1γ在核周的聚集，並不引起細胞內HP1γ 整體的量變化。成功構建ACTL6a轉基因小鼠，ACTL6a轉基因小鼠表皮在mRNA水平上增殖相關KRT16升高；衰老相關p53、p21降低；周期相關CyclinB1升高。咪喹莫特可誘導小鼠產生銀屑病皮損，ACTL6a轉基因小鼠較C57BL/6小鼠產生更為嚴重的銀屑病樣皮損，因此，ACTL6a對咪喹莫特誘導的銀屑病樣皮損起到加重作用小鼠背部創傷修復模型結果顯示，ACTL6a轉基因小鼠較C57BL/6小鼠創傷恢復速度較快。因此，ACTL6a可促進創傷修復。