《納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法》是浙江新和成股份有限公司、浙江大學和北京化工大學於2009年3月30日申請的專利，該專利的申請號為2009100970632，公布號為CN101549273，授權公布日為2009年10月7日，發明人是陳志榮、陳建峰、尹紅、趙宏、仇丹、石立芳、李建東、初廣文、邵磊。
《納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法》公開了一種納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法。將高全反式類胡蘿蔔素結晶與二氯甲烷一起研磨至結晶粒徑2～5微米，製成10～20％類胡蘿蔔素懸浮液，將該懸浮液與另一路經預熱的二氯甲烷一起打入溶解釜溶解後成為0.5～2％的溶液；將上述溶液與乙醇或異丙醇同時連續送至超重力旋轉填充床析晶裝置中，然後進刮膜式蒸發器脫溶至固含率10～20％，得到透明的類胡蘿蔔素醇分散液；將該醇分散液與含有抗氧化劑、保護膠體的水溶液一起打漿，再噴霧乾燥，得到納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊。由於該發明所得類胡蘿蔔素微膠囊中其晶體是納米級分散的，且反式異構體含量可達90％以上，因而生物利用度高。
2016年12月7日，《納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法
- 公布號：CN101549273
- 授權日：2009年10月7日
- 申請號：2009100970632
- 申請日：2009年3月30日
- 地址：浙江省新昌縣羽林街道江北路4號
- 發明人：陳志榮、陳建峰、尹紅、趙宏、仇丹、石立芳、李建東、初廣文、邵磊
- Int.Cl.：B01J13/04(2006.01)I、A23L1/275(2006.01)I、A61K9/50(2006.01)I、A61K31/015(2006.01)I、C07C403/24(2006.01)I
- 代理機構：杭州求是專利事務所有限公司
- 代理人：張法高
- 類別：發明專利
- 申請人：浙江新和成股份有限公司、浙江大學、北京化工大學
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
類胡蘿蔔素廣泛存在於自然界中，其最重要的代表是β-胡蘿蔔素、蝦青素、斑蝥黃、番茄紅素。對於食品、化妝品、飼料、製藥工業來說，這些物質是重要的著色劑。此外，它們中的一些還是維生素A的前體。類胡蘿蔔素不溶於水，在油中溶解度也很小，且大多數類胡蘿蔔素對熱、氧敏感，因此直接用粗粒狀的晶體很難被動物吸收。無論是在食品還是在其他領域中使用，一般均需將類胡蘿蔔素以細顆粒形式存在，並需用保護性膠體進行保護，以抵抗氧化。而對於以著色為目的用途來說，希望類胡蘿蔔素經製劑化後能提高生物利用率，以提高著色效果，降低用量，減少使用過程中的損失。
在使用過程中，經常需將類胡蘿蔔素製成水可分散的製劑。為此目的，2009年3月前已有一些文獻報導了這類製劑的製備方法。
WO91/06292和WO94/19411介紹了使用膠體磨將β-胡蘿蔔素研磨成2～10微米的微粒，然後經乾燥製成水分散的類胡蘿蔔素粉。但研磨法效率低、能耗大，且類胡蘿蔔素粒徑很難達到1微米以下。
US3998753記載了一種水可分散的類胡蘿蔔素製備方法，其中類胡蘿蔔素的粒度小於1微米，該方法是先將類胡蘿蔔素與其他添加劑配成有機溶劑的溶液，然後加入到含明膠、分散劑、穩定劑的水溶液中，經高速剪下使體系形成乳液；除去有機溶劑，噴霧乾燥得到所需粉末。
EP-0065193（或US4522743）所記載的製備水分散的類胡蘿蔔素粉的方法，是將類胡蘿蔔素於50～200℃於10秒內溶解在揮發性水可混溶的溶劑中，然後於0～50℃下與含保護膠體的水溶液快速混合，類胡蘿蔔素即以＜0.5微米的尺寸分散於保護膠體中，脫除溶劑，乾燥可得類胡蘿蔔素粉。該工藝需要在高壓（壓力在3.0～6.0兆帕）、高溫（170～200℃）進行，對設備要求高，操作、控制難度大。
以上溶劑法或高溫溶劑法均需在保護膠體中脫除體系中所含的大量溶劑，所需時間長，不易脫除乾淨，且在保護膠體存在下加熱脫溶，體系極易起泡，脫溶時的效率很低，不易控制所需類胡蘿蔔素粉的粒徑和反式異構體含量。
基於上述專利中存在的各種問題，該發明人於2005年申請了一種水分散性類胡蘿蔔素粉的製備方法（專利公開號CN1836652A），該法是將類胡蘿蔔素粗結晶溶於含有抗氧化劑、乳化劑的鹵代烴或酯類溶劑中，所得的溶液以噴霧形式加入到高速攪拌的乙醇或異丙醇中，使類胡蘿蔔素以＜2微米的無定形粉末形態析出；然後用濾膜或燒結濾棒過濾析出的類胡蘿蔔素，濾餅以乙醇或異丙醇洗滌，濾乾；再將濾餅加入含有保護膠體的水溶液中，先攪拌打漿，後經均質乳化，接著脫除殘餘溶劑，製成水分散液；最後將所述的分散液用噴霧法造粒，再經流態化乾燥得到水分散性類胡蘿蔔素的製劑。該方法的優點是溶劑殘留量少，脫除快，效率高，但所得類胡蘿蔔素粉中晶體粒徑在0.7～0.9微米，全反式異構體含量小於85％。
為提高類胡蘿蔔素粉中全反式異構體的含量，我們又提出添加組合抗氧劑來改善上述雙溶劑法所存在的問題（專利公開號CN101016259A），但類胡蘿蔔素粉中晶體粒徑仍在0.7～0.9微米，生物利用度仍有待提高。
US2005/0037115記載了一種類胡蘿蔔素納米分散液的製備方法，是以脂肪酸酯為溶劑溶解類胡蘿蔔素，然後加入到含分散劑的水相中，蒸發溶劑得到納米級分散的類胡蘿蔔素分散液。由於類胡蘿蔔素在酯中溶解度很低，因而僅能製得含量小於0.5％的產品。
HenelytaS.Ribeitro等（Food Hydrocolloids22（2008）12-17）以丙酮為溶劑，PLA、PLGA為聚合物，先將聚合物、β-胡蘿蔔素溶解在丙酮中，然後將該溶液加入到含明膠、Tween-20的水溶液中，用溶劑置換法製得納米級β-胡蘿蔔素分散液。由於β-胡蘿蔔素在丙酮中溶解度很小，因此所得β-胡蘿蔔素分散液的含量很低。
XiaoyunPan等（Journal of Colloidand Interface Science315（2007）456-463）以無水乙醇為溶劑，將β-胡蘿蔔素溶解或分散於無水乙醇中，然後加入到含接枝改性酪蛋白的水溶液中，用溶劑置換製法得納米級β-胡蘿蔔素分散液。同樣，由於β-胡蘿蔔素在乙醇中溶解度極低，因此所得β-胡蘿蔔素分散液的含量很低。
C.P.Tan，M.Nakajima（Food Chemistry92（2005）661-671）報導了一種方法，他們先將β-胡蘿蔔素溶於正己烷中，然後加入到含Tween20的水中，先預乳化、再均質後在流化床中脫溶，得到β-胡蘿蔔素的納米分散體。
以上報導的納米化方法均採用對β-胡蘿蔔素溶解度很低的溶劑，因而難以得到具有工業化價值的納米分散的β-胡蘿蔔素微膠囊。
發明內容
專利目的
《納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法》的目的是克服上述2009年3月前技術存在的缺陷，提供一種既能保持高全反式異構體含量，又能使晶體達到納米級分散的納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法。
技術方案
《納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法》包括以下步驟：
1）將全反式含量大於98％的類胡蘿蔔素結晶與溶劑二氯甲烷一起研磨至結晶粒徑2～5微米，製成10～20％的類胡蘿蔔素懸浮液；
2）將類胡蘿蔔素懸浮液連續送至溶解釜中，同時二氯甲烷經換熱器加熱至45～50℃，送至溶解釜中，溶解釜內保持壓力0.2～0.3兆帕，溫度35～40℃，物料停留時間4～12分鐘，使類胡蘿蔔素晶體完全溶解，得到類胡蘿蔔素含量為0.5～2.0％的二氯甲烷溶液；
3）將類胡蘿蔔素含量為0.5～2.0％的二氯甲烷溶液連續送入帶有液體分布器的超重力旋轉填充床析晶裝置中，同時將5～10倍二氯甲烷溶液重量的乙醇或異丙醇送入超重力旋轉填充床析晶裝置中，使類胡蘿蔔素以納米級晶體形式析出，得到透明的類胡蘿蔔素分散液；
4）將透明的類胡蘿蔔素分散液在刮膜式蒸發器中連續減壓脫溶，得到類胡蘿蔔素含量為10～20％的納米分散的類胡蘿蔔素醇分散液；
5）將納米分散的類胡蘿蔔素醇分散液與含有抗氧化劑、保護膠體的水溶液一起送入另一超重力旋轉填充床中打漿，然後噴霧乾燥，得到納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊。
所述類胡蘿蔔素是指蝦青素、斑蝥黃、β-胡蘿蔔素或番茄紅素。溶解釜為高徑比3～4，共分為3～4段，且段內均有攪拌的多層攪拌釜，物料從釜下部進入，釜上部流出。超重力旋轉填充床內有金屬絲網填料、液體分布器，其轉速為1000～3000轉/分鐘。抗氧化劑為維生素C、維生素C鈉鹽、異維生素C或異維生素C鈉鹽。保護膠體為明膠、魚明膠或改性澱粉。
《納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法》的核心是將類胡蘿蔔素結晶研磨後使其快速溶解於溶劑中，然後在超重力旋轉填充床析晶器中通過超重力作用形成納米級類胡蘿蔔素的分散液，經刮膜快速脫溶，再經超重力旋轉填充床打漿後立即噴霧乾燥，得到納米分散的類胡蘿蔔素微膠囊。這樣類胡蘿蔔素在製劑化過程中受熱的時間很短，從而能保持很高的全反式異構體含量。
《納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法》最終得到的納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊中類胡蘿蔔素晶體的D95＜300納米，全反式異構體含量大於90％。
有益效果
《納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法》無需高壓設備，操作、控制相對簡單，可連續化生產，產品中溶劑殘留少，生物利用度高。
技術領域
《納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法》涉及類胡蘿蔔素微膠囊的製備，具體地說是一種納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法。
權利要求
1、一種納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法，其特徵在於包括以下步驟：
1）將全反式含量大於98％的類胡蘿蔔素結晶與溶劑二氯甲烷一起研磨至結晶粒徑2～5微米，製成10～20％的類胡蘿蔔素懸浮液；
2）將類胡蘿蔔素懸浮液連續送至溶解釜中，同時二氯甲烷經換熱器加熱至45～50℃，送至溶解釜中，溶解釜內保持壓力0.2～0.3兆帕，溫度35～40℃，物料停留時間4～12分鐘，使類胡蘿蔔素晶體完全溶解，得到類胡蘿蔔素含量為0.5～2.0％的二氯甲烷溶液；
3）將類胡蘿蔔素含量為0.5～2.0％的二氯甲烷溶液連續送入帶有液體分布器的超重力旋轉填充床析晶裝置中，同時將5～10倍二氯甲烷溶液重量的乙醇或異丙醇送入超重力旋轉填充床析晶裝置中，使類胡蘿蔔素以納米級晶體形式析出，得到透明的類胡蘿蔔素分散液；
4）將透明的類胡蘿蔔素分散液在刮膜式蒸發器中連續減壓脫溶，得到類胡蘿蔔素含量為10～20％的納米分散的類胡蘿蔔素醇分散液；
5）將納米分散的類胡蘿蔔素醇分散液與含有抗氧化劑、保護膠體的水溶液一起送入另一超重力旋轉填充床中打漿，然後噴霧乾燥，得到納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊。
2、根據權利要求1所述的納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法，其特徵在於所述類胡蘿蔔素是指蝦青素、斑蝥黃、β-胡蘿蔔素或番茄紅素。
3、根據權利要求1所述的納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法，其特徵在於所述溶解釜為高徑比3～4，共分為3～4段，且段內均有攪拌的多層攪拌釜，物料從釜下部進入，釜上部流出。
4、根據權利要求1所述的納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法，其特徵在於所述超重力旋轉填充床內有金屬絲網填料、液體分布器，其轉速為1000～3000轉/分鐘。
5、根據權利要求1所述的納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法，其特徵在於所述抗氧化劑為維生素C、維生素C鈉鹽、異維生素C或異維生素C鈉鹽。
6、根據權利要求1所述的納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法，其特徵在於所述保護膠體為明膠、魚明膠或改性澱粉。
實施方式
- 實施例1
將10千克蝦青素結晶（全反式含量98.6％）與40千克二氯甲烷在砂磨機中研磨，得到粒徑5微米的20％蝦青素懸浮液。將1千克異維生素C、85千克明膠溶於200千克水中，冷卻至40℃備用。
將上述20％蝦青素懸浮液以5千克/小時的流量用漿料泵送入5升容積、具有3層攪拌的高徑比為3的三段溶解釜的底部；同時，以95千克/小時的流量將二氯甲烷經盤管預熱器預熱至50℃後也送入溶解釜的底部，控制溶解釜內溫度在40℃，壓力0.3兆帕，停留時間約4分鐘後取樣分析已完全溶解，成為濃度為1％的蝦青素二氯甲烷溶液。將該溶液通入帶液體分布器、金屬絲網填料的超重力旋轉填充床析晶器中，同時以500千克/小時的流量將乙醇送入上述超重力旋轉填充床析晶器中，控制轉速為1500轉/分鐘，從超重力旋轉填充床析晶器出口得到流量為600千克/小時的納米分散的蝦青素分散液。將該分散液在降膜蒸發器中減壓脫除大部分溶劑，得到流量為10千克/小時的蝦青素乙醇分散液（固含量約10％）。將上述蝦青素乙醇分散液用泵以10千克/小時送入另一台超重力旋轉填充床打漿器中，同時將已配好的明膠水溶液以28千克/小時流量送入上述超重力旋轉填充床打漿器中，得到流量約38千克/小時的打漿液。將上述打漿液送入噴霧乾燥器乾燥，得到約9.5千克/小時的蝦青素微膠囊，10小時共得蝦青素微膠囊95千克。經檢測，微膠囊中蝦青素含量為10.3％，全反式異構體含量為91.7％，粒徑分析表明產品中蝦青素晶體的D95為220納米。
- 實施例2
將10千克斑蝥黃結晶（全反式含量98.8％）與90千克二氯甲烷在砂磨機中研磨，得到粒徑2微米的10％斑蝥黃懸浮液。將1千克異維生素C鈉鹽、85千克魚明膠溶於200千克水中，冷卻至40℃備用。
將上述10％斑蝥黃懸浮液以10千克/小時的流量用漿料泵送入4升容積、具有4層攪拌的高徑比為4的四段溶解釜的底部；同時，以40千克/小時的流量將二氯甲烷經盤管預熱器預熱至45℃後也送入溶解釜的底部，控制溶解釜內溫度在35℃，壓力0.2兆帕，停留時間約12分鐘後取樣分析已完全溶解，成為濃度為2％的斑蝥黃二氯甲烷溶液。將該溶液通入帶液體分布器、金屬絲網填料的超重力旋轉填充床析晶器中，同時以500千克/小時的流量將乙醇送入上述超重力旋轉床析晶器中，控制轉速為1000轉/分鐘，從超重力旋轉填充床析晶器出口得到流量為550千克/小時的納米分散的斑蝥黃分散液。將該分散液在降膜蒸發器中減壓脫除大部分溶劑，得到流量為5千克/小時的斑蝥黃乙醇分散液（固含量約20％）。將上述斑蝥黃乙醇分散液用泵以5千克/小時送入另一台超重力旋轉填充床打漿器中，同時將已配好的明膠水溶液以28千克/小時流量送入上述超重力旋轉床打漿器中，得到流量約33千克/小時的打漿液。將上述打漿液送入噴霧乾燥器乾燥，得到約9.6千克/小時的斑蝥黃微膠囊，10小時共得斑蝥黃微膠囊96千克。經檢測，微膠囊斑蝥黃含量為10.2％，全反式異構體含量為92.8％，粒徑分析表明產品中斑蝥黃晶體的D95為230納米。
- 實施例3
將10千克β-胡蘿蔔素結晶（全反式含量98.4％）與70千克二氯甲烷在砂磨機中研磨，得到粒徑3微米的12.5％β-胡蘿蔔素懸浮液。將0.5千克維生素C、0.5千克維生素C鈉鹽、85千克改性澱粉溶於200千克水中，冷卻至40℃備用。
將上述12.5％β-胡蘿蔔素懸浮液以8千克/小時的流量用漿料泵送入4升容積、具有4層攪拌的高徑比為4的四段溶解釜的底部；同時，以192千克/小時的流量將二氯甲烷經盤管預熱器預熱至47℃後也送入溶解釜的底部，控制溶解釜內溫度在38℃，壓力0.25兆帕，停留時間約5.4分鐘後取樣分析已完全溶解，成為濃度為0.5％的β-胡蘿蔔素二氯甲烷溶液。將該溶液通入帶液體分布器、金屬絲網填料的超重力旋轉填充床析晶器中，同時以1000千克/小時的流量將異丙醇送入上述超重力旋轉填充床析晶器中，控制轉速為3000轉/分鐘，從超重力旋轉填充床析晶器出口得到流量為1200千克/小時的納米分散的β-胡蘿蔔素分散液。將該分散液在降膜蒸發器中減壓脫除大部分溶劑，得到流量為7千克/小時的β-胡蘿蔔素異丙醇分散液（固含量約14.3％）。將上述β-胡蘿蔔素異丙醇分散液用泵以7千克/小時送入另一台超重力旋轉填充床打漿器中，同時將已配好的明膠水溶液以28千克/小時流量送入上述超重力旋轉床打漿器中，得到流量約35千克/小時的打漿液。將上述打漿液送入噴霧乾燥器乾燥，得到約9.4千克/小時的β-胡蘿蔔素微膠囊，10小時共得β-胡蘿蔔素微膠囊94千克。經檢測，微膠囊中β-胡蘿蔔素含量為10.4％，全反式異構體含量為93.2％，粒徑分析表明產品中β-胡蘿蔔素晶體的D95為205納米。
- 實施例4
將10千克番茄紅素結晶（全反式含量98.6％）與70千克二氯甲烷在砂磨機中研磨，得到粒徑4微米的12.5％番茄紅素懸浮液。將0.5千克維生素C、0.5千克維生素C鈉鹽、85千克改性澱粉溶於200千克水中，冷卻至40℃備用。
將上述12.5％番茄紅素懸浮液以8千克/小時的流量用漿料泵送入4升容積、具有4層攪拌的高徑比為4的四段溶解釜的底部；同時，以192千克/小時的流量將二氯甲烷經盤管預熱器預熱至48℃後也送入溶解釜的底部，控制溶解釜內溫度在37℃，壓力0.28兆帕，停留時間約5.4分鐘後取樣分析已完全溶解，成為濃度為0.5％的番茄紅素二氯甲烷溶液。將該溶液通入帶液體分布器、金屬絲網填料的超重力旋轉填充床析晶器中，同時以1000千克/小時的流量將異丙醇送入上述超重力旋轉床析晶器中，控制旋轉床轉速為2000轉/分鐘，從超重力旋轉填充床析晶器出口得到流量為1200千克/小時的納米分散的番茄紅素分散液。將該分散液在降膜蒸發器中減壓脫除大部分溶劑，得到流量為7千克/小時的番茄紅素異丙醇分散液（固含量約14.3％）。將上述番茄紅素異丙醇分散液用泵以7千克/小時送入另一台超重力旋轉填充床打漿器中，同時將已配好的明膠水溶液以28千克/小時流量送入上述超重力旋轉床打漿器中，得到流量約35千克/小時的打漿液。將上述打漿液送入噴霧乾燥器乾燥，得到約9.4千克/小時的番茄紅素微膠囊，10小時共得番茄紅素微膠囊94千克。經檢測，微膠囊中番茄紅素含量為10.3％，全反式異構體含量為92.5％，粒徑分析表明產品中番茄紅素晶體的D95為210納米。
榮譽表彰
2016年12月7日，《納米分散的高全反式類胡蘿蔔素微膠囊的製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
