糖尿病性大血管病變

基本概述

糖尿病症狀可總結為“三多一少”，所謂“三多”是指“多食、多飲、多尿”，“一少”指“體重減少”。

(1)多食：由於大量尿糖丟失，如每日失糖500克以上，機體處於半飢餓狀態，能量缺乏需要補充引起食慾亢進，食量增加。同時又因高血糖刺激胰島素分泌，因而病人易產生飢餓感，食慾亢進，老有吃不飽的感覺，甚至每天吃五六次飯，主食達1～1.5公斤，副食也比正常人明顯增多，還不能滿足食慾。

(2)多飲：由於多尿，水分丟失過多，發生細胞內脫水，刺激口渴中樞，出現煩渴多飲，飲水量和飲水次數都增多，以此補充水分。排尿越多，飲水也越多，形成正比關係。

(3)多尿：尿量增多，每晝夜尿量達3000～5000毫升，最高可達10000毫升以上。排尿次數也增多，一二個小時就可能小便1次，有的病人甚至每晝夜可達30餘次。糖尿病人血糖濃度增高，體內不能被充分利用，特別是腎小球濾出而不能完全被腎小管重吸收，以致形成滲透性利尿，出現多尿。血糖越高，排出的尿糖越多，尿量也越多。

(4)消瘦(體重減少)：由於胰島素不足，機體不能充分利用葡萄糖，使脂肪和蛋白質分解加速來補充能量和熱量。其結果使體內碳水化合物、脂肪及蛋白質被大量消耗，再加上水分的丟失，病人體重減輕、形體消瘦，嚴重者體重可下降數十斤，以致疲乏無力，精神不振。同樣，病程時間越長，血糖越高;病情越重，消瘦也就越明顯。

發病人群

糖尿病性大血管病變的發病機制及其與糖尿病代謝紊亂之間的關係尚未完全明了，動脈粥樣硬化的某些易患因素如肥胖、高血壓、脂質及脂蛋白代謝異常在糖尿病（主要是２型）人群中的發生率均高於相應的非搪尿病人群。

微血管病變與大血管病變

微血管病變的發生與發展與糖尿病病程和高血糖代謝系亂有關，是糖尿病的特異性病變，已被糖尿病眼和腎臟的微血管病變所證實。而大血管病變不論是糖尿病患者或是非糖尿病患者都可發生，為糖尿病的非特異性大中血管病變，但糖尿病患者對主動脈和髂動脈相對影響小，往往以四肢動脈受累為主。

病變特點

糖尿病性大血管病變主要為大中血管動脈粥樣硬化，動脈壁中層鈣化，內膜纖維增生，致使管腔狹窄，因而其本質上是動脈粥樣硬化性閉塞，在病理上很難與非糖尿病患者大血管病變相區別，但在臨床發病和流行病學上與非糖尿病患者有區別。

臨床上觀察到大血管病變常在糖尿病史10～15年時出現症狀。流行病學中觀察到糖尿病患者大血管病變發病率高，約為非糖尿病患者的11倍，發病年齡較小，病變進展快，要比非糖尿病患者的大血管病變平均提前10年。

糖尿病性大中動脈病變與無糖尿病患者相類似，主要病理變化為動脈內膜粥樣硬化和纖維化；動脈中層變性、纖維化和鈣化。動脈粥樣硬化可發生在大動脈如胸腹主動脈、頸總動脈、無名動脈和鎖骨下動脈。中等動脈如冠狀動脈、腦動脈、腎動脈。最常波及的是股動脈、膕動脈、脛前和脛後動脈，其次是肱動脈和橈動脈。動脈分叉開口處病變最為嚴重，如頸內、頸外動脈分叉處，主動脈弓各動脈分叉處，腹主動脈於左右髂總動脈分叉處，下肢動脈各分叉處，其原因可能是由於血流在分叉處形成漩渦，衝擊而使內皮損傷，該處是引起病理改變的開始部位。

糖尿病性血管病變絕大部分發生在下肢，其原因可能是下肢動脈粗長，承受血液壓力大，內膜損傷機會多。下肢動脈3個易發部位是：主髂動脈、股膕動脈和小腿脛腓動脈，其中又以股膕動脈發生率最高，這與大腿內收肌管周圍肌肉反覆收縮機械性損傷有關。病變特點為狹窄或閉塞性病變，常呈節段性，局限於動脈分叉處，累及一例或雙側下肢動脈，上肢很少累及。

病理上糖尿病患者的動脈粥樣硬化與非糖尿病患者相似，不同之處是非糖尿病患者有較多PAS陽性的糖蛋白沉積伴有微血管病變。

下肢動脈發生粥樣變化後，血管管腔逐漸變為狹窄，使患肢組織供血障礙，呈缺血表現。動脈粥樣硬化血管閉塞範圍越大、病變越長，肢體缺血愈重，緩慢進行性的動脈閉塞，可見到側支循環形成。但如動脈腔內血栓或斑塊脫落，可引起急性動脈栓塞，使栓塞遠端缺血更為嚴重，可引起遠端肢體潰瘍和壞疽。

肢體缺血可分為功能性缺血和慢性臨界性肢體缺血。功能性缺血是指在休息狀態下，血流尚可通過部分通暢的血管，保證肢體血供，使隨著肢體的運動，血流不能增加，臨床上表現為間歇性跛行。慢性臨界肢體缺血是指病人發生肢體靜息痛超過2周，需服用止痛劑。踝部動脈收縮壓≤50mmHg，或伴有足趾潰瘍及壞疽。間歇性跛行是由於作功的肌肉群表現疼痛，而缺血性靜息痛不表現肌肉群，而是足趾或跖骨頭的疼痛。

發病機理

糖尿病引起大血管動脈粥樣硬化的機理，目前認為與以下因素有關：

、持續性高血糖

　　高血糖能升高血液粘滯度和凝固性，促進血小板膜磷脂釋放花生四烯酸。從而使TXA2增多，刺激血小板聚集。高血糖對血管內皮細胞有直接損傷作用，進而致使血漿蛋白滲透性增加及血小板凝聚。長期高血糖可使蛋白非酶促糖基化修飾作用，形成高級糖基化終末產物（AGEs），促進動脈粥樣硬化形成，同時可使纖維交聯，引起彈性減弱乃至喪失。

脂質代謝異常

　　Ⅱ型糖尿病患者脂質代謝異常，血清TC、TG、LDL-C濃度增高，HDL-C濃度降低，TG、LDL-C代謝清除率降低。這些變化促使膽固醇和膽固醇脂在細胞內堆積，導致動脈粥樣硬化發生與發展。

高胰島素血症

　　Ⅱ型糖尿病患者的外周組織靶細胞對胰島素的敏感性降低，發生胰島素抵抗，對胰島β細胞反饋刺激增強，胰島素分泌增多，形成高胰島素血症。高胰島素血症使肝臟內脂肪合成酶活性加強，游離脂肪酸易轉變為VLDL、IDL-C、LDL-C。肝臟中羥甲基戊二醯輔酶A還原酶活性加強，TC合成增多，VLDL、LDL-C濃度升高。高胰島素血症可誘導平滑肌細胞生長和增殖，並向內膜移形。

動脈壁內皮細胞損傷

　　血流動力學改變是糖尿病血管內皮損傷的重要因素。由於動脈血流壓力的作用，機械性的長期衝擊血管內皮，可促使內皮損傷，血小板在損傷部位粘附聚集。當免疫複合物固定在血管內皮上，在補體參與下，使血管壁通透性增高，導致膽固醇和脂蛋白浸潤到動脈內膜下並大量堆積，促使粥樣硬化。糖尿病各種炎症可導致動脈壁損傷和使血管通透性改變。如糖尿病伴有各種動脈炎時，以及酮血症、高血壓、高血脂均可損傷動脈壁的內皮細胞，則粥樣硬化更加廣泛和更加嚴重。

動脈壁平滑肌細胞增殖

　　高血糖引起蛋白激酶C活化和一些細胞生長因子與激素釋放而刺激血管平滑肌細胞增殖，當內膜膽固醇堆積或內皮細胞損傷時，血小板聚集，可使中層平滑肌細胞透過內彈力層的小窗移行到內皮下層增殖。平滑肌細胞中合成膠原彈力纖維和氨基葡萄糖聚糖增多，使與LDL結合，呈不溶解物質而沉積下來，導致動脈粥樣硬化斑塊形成。

血小板聚集粘附能力增強

　　糖尿病患者糖蛋白因子增多，它是第八因子中的一種糖蛋白，是由內皮細胞合成後釋放到血漿中參與凝血機制的。糖尿病患者糖蛋白因子濃度增多，可發生高凝狀態，促進血小板聚集粘附於損傷的內皮下層。糖尿病患者PGI2降低和纖維蛋白溶解活動下降。也促使血小板聚集或血栓，加速和促進了大血管病變。

病變累及部位

糖尿病性大中動脈病變與無糖尿病患者相類似，主要病理變化為動脈內膜粥樣硬化和纖維化；動脈中層變性、纖維化和鈣化。動脈粥樣硬化可發生在大動脈如胸腹主動脈、頸總動脈、無名動脈和鎖骨下動脈。中等動脈如冠狀動脈、腦動脈、腎動脈。最常波及的是股動脈、膕動脈、脛前和脛後動脈，其次是肱動脈和橈動脈。動脈分叉開口處病變最為嚴重，如頸內、頸外動脈分叉處，主動脈弓各動脈分叉處，腹主動脈於左右髂總動脈分叉處，下肢動脈各分叉處，其原因可能是由於血流在分叉處形成漩渦，衝擊而使內皮損傷，該處是引起病理改變的開始部位。

糖尿病性血管病變絕大部分發生在下肢，其原因可能是下肢動脈粗長，承受血液壓力大，內膜損傷機會多。下肢動脈3個易發部位是：主髂動脈、股膕動脈和小腿脛腓動脈，其中又以股膕動脈發生率最高，這與大腿內收肌管周圍肌肉反覆收縮機械性損傷有關。病變特點為狹窄或閉塞性病變，常呈節段性，局限於動脈分叉處，累及一例或雙側下肢動脈，上肢很少累及。

主要病理變化

病變早期呈條紋狀、黃白色、稍凸出於內膜表面，寬1～2mm，長數厘米不等，也可呈點狀。以後點狀逐漸融合、增大成斑塊，向血管腔內凸出，大小不等，形成不一。斑塊內有大量脂質的巨噬細胞、膽固醇、膽固醇脂、磷脂、甘油三酯、糖蛋白鈣鹽等沉積，伴有血細胞碎片。平滑肌細胞和彈力纖維細胞大量增殖，內膜、內膜下層及中層增厚，外膜可有纖維化、鈣化，內膜凸出於管腔使管腔變為狹窄。粥樣硬化斑塊表面可破潰形成潰瘍，出血，血栓形成，導致血管腔部分或完全阻塞，使所供區域血流減少或中斷。不同於非糖尿病患者的是有較多PAS陽性的糖蛋白沉積伴有微血管病變。

下肢動脈發生粥樣變化後，血管管腔逐漸變為狹窄，使患肢組織供血障礙，呈缺血表現。動脈粥樣硬化血管閉塞時間愈長，肢體缺血愈重，緩慢進行性的動脈閉塞，可見到側支循環形成。但如動脈腔內血栓或斑塊脫落，可引起急性動脈栓塞，使栓塞遠端缺血更為嚴重，可引起遠端肢體潰瘍和壞疽。

肢體缺血可分為功能性缺血和慢性臨界性肢體缺血。功能性缺血是指在休息狀態下，血流尚可通過部分通暢的血管，保證肢體血供，使隨著肢體的運動，血流不能增加，臨床上表現為間歇性跛行。慢性臨界肢體缺血是指病人發生肢體靜息痛超過2周，需服用止痛劑。踝部動脈收縮壓≤50mmHg，或伴有足趾潰瘍及壞疽。間歇性跛行是由於作功的肌肉群表現疼痛，而缺血性靜息痛不表現肌肉群，而是足趾或跖骨頭的疼痛。

Fontaine分期

臨床表現取決於肢體缺血的發展速度和程度。動脈粥樣硬化的病變發展緩慢時，可有效建立側支循環，遠端肢體血供得以代償，組織缺血不明顯或程度較輕，臨床上可無症狀或有輕微症狀。如動脈粥樣硬化病變發展較快，側支循環建立不完全，遠端肢體缺血明顯，臨床上可出現明顯的缺血症狀。按Fontaine分期，將臨床表現分為四期。

第一期：輕微主訴期。常感小腿或/和足部發涼、軟弱、睏倦。動脈病變影響所供神經乾時，出現麻木、蟻走感、針刺感。

第二期：間歇性跛行期。行走一段路程後，小腿腓腸肌與足部酸痛或痙攣性疼痛，如繼續行走，疼痛更為加重，因而被迫停步，稍事休息後，疼痛緩解，這是由於下肢循環障礙，導致供血不足的表現。當行走時肌肉收縮所產生的代謝產物不能及時清除，積聚所產生的刺激，致使小腿及足部酸痛。在此階段，組織只能維持最低程度的血供，一旦要求增加血供時就會產生疼痛。休息一定時間後，代謝產物被排除，疼痛獲得緩解。如間歇性跛行疼痛僅表現足部疼痛，則為膕動脈遠側小動脈閉塞；如小腿及足均有疼痛，則為膕動脈遠側及近側同時閉塞。

第三期：靜息痛期。當動脈粥樣硬化病變進一步加重，休息時血供也不能滿足下肢組織的需要，尤其是在夜間睡眠時，常迫使患者通宵不眠，抱膝而坐。當抬高肢體或運動時疼痛加重，肢體下垂時疼痛可減輕。足部輕微創傷即可引起潰瘍和壞疽。由於肢體的缺血可引起缺血性神經炎，出現退行性變化，這時除靜息痛外，常伴有肢體近側段向遠側段的放射痛，並有蟻走感、麻木、燒灼感和針刺感。

第四期：組織壞死期。由於下肢缺血進一步發展，可發生缺血性乾性足壞疽，常自足趾開始，逐漸向上蔓延。乾性壞疽主要是由於大或中動脈粥樣硬化，使血管狹窄或閉塞所致。如合併感染，則映變為濕性壞疽，使病情更為嚴重。

臨床分型

根據血管病變部位，可分三型。

Ⅰ型：病變局限於腹主動脈末端及兩側髂總動脈，占5%～10%。如果其遠側動脈無病變，這類患者肢體缺血症狀常較輕。

Ⅱ型：病變累及主動脈末端、髂總、骼外及股總動脈，約占25%，症狀較Ⅰ型重。

Ⅲ型：腹主動脈末端，髂總或髂外，伴有股膕動脈病變，約占65%。此型中老年男性占多數，常伴有高血壓、糖尿病、高血脂。此型病變常比其他兩型進展迅速，多出現嚴重的缺血症狀。糖尿病性大中血管病變以此型為主。

注意事項

始終要對一個糖尿病病人可能患有心血管病變保持警惕。此外，因為糖尿病病人同時有自主神經病變，心絞痛和心肌梗塞可能因為痛覺的消失而表現為無疼痛的“寂靜性”。不幸的是，體格檢查不易發現缺血性心臟病。

靜息時的心電圖對Ⅱ型糖尿病的價值有限；因此對有患大血管病變可能性的患者（如具有很強的家族史、吸菸、高血壓和血脂紊亂者），應做運動試驗來評估心臟情況。

吸菸大大增加大血管病變發生的危險性。控制高血壓、使用小劑量阿司匹林是減少大血管病變的有效方法。

一些包括4S在內的臨床研究顯示用大劑量HMG－CoA還原酶抑制劑降低膽固醇可有效降低已知或未知患缺血性心臟病的糖尿病患者的大血管事件和死亡率。藥物治療的益處在2型糖尿病人中顯得更一些。2型糖尿病病人另一種常見的血脂異常是甘油三酯升高而高密度脂蛋白膽固醇水平降低。總膽固醇水平可以無明顯變化。可以用在糖尿病動脈粥樣干預試驗（DAIS）研究中被證明有效的貝特類降脂藥糾正這一紊亂，但它有效降低發病率和死亡率的數據還有限。不要忽略了改善生活方式這一措施。（為了更大限度地減少大血管病變的危險性，應以所有可治療的危險因子進行嚴格的控制。只是著重血糖的控制是錯誤的）

HOPE研究與其他的研究證實血管緊張素轉換酶抑制劑在預防冠心病上的有效性。並且，該類藥物對2型糖尿病人的益處可能更大一些。

其他相關

血漿巨噬細胞移動抑制因子與2型糖尿病大血管病變的關係

糖尿病血管病變發生的主要原因是內皮細胞功能異常， 血糖升高是加速內皮功能紊亂的重要因素。糖尿病血管重構的早期識別和及早干預已成為臨床迫切需要解決的問題。近年C反應蛋白、腫瘤壞死因子、白介素-1、細胞間黏附分子等炎症因子已用於糖尿病、動脈粥樣硬化病及冠心病的臨床評估，但有關促炎因子MIF的研究才剛剛起步。本實驗結果顯示，MIF的血漿濃度在糖尿病合併大血管病變患者中明顯升高，提示在糖尿病合併大血管病變患者中MIF可能參與了血管重構的發生及發展過程。

動脈彈性減退是多種危險因素對血管壁早期損害的綜合表現，是早期血管病變的特異性和敏感性指標，動脈彈性檢測成為預測心血管事件的獨立危險因素。脈搏波傳導速度作為評估動脈彈性的非侵入性手段之一，已受到國內外學者的廣泛重視，成為目前心血管疾病無創檢測的研究熱點之一。

本實驗結果顯示，大血管病變合併2型糖尿病患者的血漿MIF濃度明顯升高，且2型糖尿病患者血漿MIF濃度與cfPWV呈負相關，提示MIF與糖尿病合併大血管病變患者的血管病變有關。

本研究還顯示，糖尿病合併大血管病變患者的血漿MIF濃度與血漿RAGE 濃度呈正相關，提示AGE和MIF是一對伴隨的致病因素，檢測血漿MIF濃度可能有助於早期診斷糖尿病患者大血管病變的發生。AGE通過改變被修飾蛋白的結構和功能或與特異的RAGE結合影響細胞內信號轉導，使細胞外基質和促凝蛋白表達增加，內皮細胞凋亡增多、增生減少，抑制纖維蛋白溶解，引起血管病變；誘導發生氧化應激，產生自由基導致氧化損傷、血管收縮和促凝血狀態，促進糖尿病血管併發症如動脈粥樣硬化等的發生髮展；刺激細胞因子等釋放，加劇血管壁的炎症過程發揮致血管病變的效應。

綜上所述，MIF在糖尿病大血管病變發生髮展中起重要作用，血漿MIF的測定將有助於糖尿病患者大血管病變的早期診斷和病情的監測，為防治糖尿病性大血管病變提供新途徑。