糖基化異常IgA1分子致腎臟血管內皮細胞損傷的機制研究

《糖基化異常IgA1分子致腎臟血管內皮細胞損傷的機制研究》是依託北京大學，由師素芳擔任負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：糖基化異常IgA1分子致腎臟血管內皮細胞損傷的機制研究
• 項目負責人：師素芳
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

IgA腎病是最常見的原發性腎小球腎炎，目前認為IgA1分子糖基化異常是該病發病的始動環節。IgA腎病患者存在嚴重的腎小血管病變及內皮細胞損傷。我們前期發現IgA腎病患者血清VEGF可溶性抗體sFlt1水平顯著升高，但其在IgA腎病中的致病機制尚不明確。既往研究顯示糖基化異常IgA1分子刺激腎系膜細胞產生多種炎症因子；蛋白酶激活受體PAR-2激活可使內皮細胞sFlt1表達上調，而PAR-2的激活受炎症因子如TNF-a調控；而且sFlt1可拮抗VEGF導致內皮細胞損傷已在先兆子癇中被證實。基於此申請者提出假設：糖基化異常IgA1分子通過活化系膜細胞產生的炎症因子作用於內皮細胞，導致sFlt1表達上調，造成內皮細胞損傷。本研究將採用前期建立的異常IgA1分子刺激系膜細胞的細胞模型，驗證異常IgA1分子通過細胞間互動作用，影響內皮細胞sFlt1表達並導致內皮細胞損傷及腎血管病變可能機制的假說。

結題摘要

本課題組利用糖基化異常的IgA1分子形成的致病性IgA分子複合物刺激系膜細胞後，CXCL1、IL6、IL8及MCP1等因子在IgAN組表達明顯高於正常對照組，且CXCL1表達變化最為明顯。我們將活化的系膜細胞培養上清體外刺激臍靜脈內皮細胞，製備IgA腎病致病性IgA1分子複合物-系膜細胞-內皮細胞損傷的模型，發現被刺激後的內皮細胞大量凋亡，且培養上清的vWF因子表達顯著升高，與正常對照相比存在顯著性差異，證實致病性IgA分子複合物可以通過活化系膜細胞導致內皮細胞的損傷。我們推測IgA腎病患者循環中的致病性IgA1分子複合物通過誘導系膜細胞分泌炎症介質，作用於腎臟小動脈內皮細胞，導致內皮細胞損傷，從而引起腎小動脈硬化。 本研究並未發現IgA患者血清VEGF/sFlt-1水平與內皮細胞損傷標記vWF的水平有相關性，同時VEGF水平在IgA腎病患者及正常對照間無差異，因此研究者認為VEGF/sFlt-1表達的改變可能並不是導致IgA 腎病血管內皮細胞損傷的重要原因，由此此後的關於 PAR-2在內皮細胞的表達及抑制PAR-2後內皮細胞VEGFR1（sFlt-1）表達變化，及相關的干預研究均未進一步進行。本課題組及時調整研究方向，對IgA腎病患者腎組織進行了補體相關成分在腎臟小動脈內皮細胞表達的研究，獲得了初步研究結果。