米托蒽醌

米托蒽醌其化學式為1,4-二羥基-5,8-雙[[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽醌，藍黑色結晶。熔點203-205℃。略溶於水，微溶於乙醇，不溶於氯仿和丙酮。無臭，易吸潮。

基本介紹

• 中文名：米托蒽醌
• 英文名：Mitoxantrone
• 別稱：米拖蒽醌
• 化學式：C22H28N4O6
• 分子量：444.48100
• CAS登錄號：65271-80-9
• 熔點：170-174ºC
• 沸點：805.7ºC at 760 mmHg
• 密度：1.45 g/cm3
• 外觀：黑藍色粉末
• 閃點：441.1ºC

化合物簡介

基本信息

中文名稱：米托蒽醌

中文別名：1,4-二羥基-5,8-雙[[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽醌;米拖蒽醌;

英文名稱：mitoxantrone

英文別名：1,4-bis-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxy-9,10-anthracenedione;MITOXANTRONUM AND THE INTERMEDIATES;mitoxanthrone;dihydroxyanthraquinone;PharmasubstanceEP4;MITOXANTRONUM;1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-5,8-dihydroxyanthraquinone;Mitoxantrone;[3H]-Mitoxantrone;1,4-dehydroxy-5,8-bis[[[2-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-9,19-antracenedion;1,4-dihydroxy-5,8-bis[[2-(2-hydroxy-ethylamino)ethyl]amino]anthraquinone;

CAS號：65271-80-9

分子式：C₂₂H₂₈N₄O₆

結構式：

分子量：444.48100

精確質量：444.20100

PSA：163.18000

LogP：0.78860

物化性質

外觀與性狀：黑藍色粉末

密度：1.45 g/cm³

熔點：170-174ºC

沸點：805.7ºC at 760 mmHg

閃點：441.1ºC

折射率：1.709

儲存條件：-20ºC Freezer

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:1

2.氫鍵供體數量:8

3.氫鍵受體數量:10

4.可旋轉化學鍵數量:12

5.互變異構體數量:95

6.拓撲分子極性表面積:163

7.重原子數量:32

8.表面電荷:0

9.複雜度:571

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

藥典標準

主要活性成分

1，4-二羥基-5，8-雙{[2-[（2-羥基乙基）氨基]乙基]氨基}-9，10-蒽醌。按乾燥品計算，含C22H28N4O5應為97.0～102.0%。

性狀

蘭黑色結晶性粉末；無臭；在濕空氣中有引濕性。

在水中略溶，在甲醇或乙醇中極微溶，在乙醚中不溶；在冰醋酸中溶解，在稀鹽酸中略溶。

鑑別

（1）取本品約5mg，加水5ml溶解後，得深蘭色溶液。取此溶液1ml，加三硝基苯酚試液5ml析出蘭色沉澱。

（2）取上述溶液1ml，加稀硫酸2滴酸化後，加0.5%高錳酸鉀試液數滴，溶液蘭色消退。

（3）取含量測定項下的溶液，照分光光度法（中國藥典1990年版二部附錄24頁）測定，在243nm、279nm、620nm及674nm的波長處有最大吸收，在620nm波長處的吸收度約為0.42。

（4）本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。

檢查

鹼度 取本品20mg，加水10ml溶解後，依法測定（中國藥典1990年版二部附錄44頁），pH值應為8.5～9.5。

有關物質 取本品10mg，加鹽酸液（0.1mol/L）0.5ml溶解後，加甲醇製成每1ml中含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加甲醇稀釋成每1ml中含30μg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法（中國藥典1990年版二部附錄30頁）試驗，吸取上述兩種溶液各20μl，分別點於同一含有0.2%羧甲基纖維素鈉為粘合劑的矽膠G板（臨用前80℃活化1小時）上，以氯仿-甲醇-醋酸乙酯-濃氨溶液（9∶3∶2∶0.8）為展開劑（層析缸內放一個盛有濃氨溶液約3ml的小燒杯，薄層板用展開劑飽和約20分鐘），在25℃展開後，晾乾，供試品溶液如顯雜質斑點，不得超過3個，其顏色與對照溶液的主斑點比較不得更深。

乾燥失重 取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得超過1.0%。（中國藥典1990年版二部附錄55頁）。

熾灼殘渣取本品1g，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄56頁）遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄51頁，第二法，至加醋酸鹽緩衝液2ml，微熱溶解後，過濾，用水約8ml，分數次洗滌坩堝及濾渣，合併濾液與洗液於50ml比色管中，照第一法檢查

含量測定

對照品溶液的製備 精密稱取經五氧化二磷乾燥器中乾燥至恆重的米托蒽醌對照品10mg，加乙醇溶解後，移入50ml量瓶中，再加乙醇至刻度，搖勻；精密量取2ml，置50ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻。

供試品溶液的製備 取本品約10mg，精密稱定，照對照品溶液的製備方法製備。

測定法 取供試品溶液與對照品溶液照分光光度法（中國藥典1990年版二部附錄24頁）以乙醇為空白，分別在620nm的波長處測定吸收度，計算，即得。

作用與用途

抗腫瘤藥。

用法與用量

臨用前，將本品溶於50ml以上的氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中滴注，時間不少於30分鐘。

單用本品 一次12～14mg/m2體表面積每3～4周一次或4～8mg/m2體表面積每日一次 連用3～5天間隔2～3周

聯合用藥 一次5～10mg/m2體表面織

注意

用藥期間應嚴格檢查血象，心臟疾病患者慎用，肝、腎功能不全者慎用。本品不宜與其他藥物混合注射。用藥時注意避免藥液外溢。

藥理作用

MA為一種蒽醌抗腫瘤新藥，其結構及抗癌作用與阿黴素相近，因其無氨基糖結構，不產生自由基，且有抑制脂質過氧化作用，故對心臟毒性較低。其作用機制表明，可視MA為細胞周期非特異性藥物，因它可殺滅任何細胞周期的癌細胞，增殖與非增殖細胞均受到抑制。分裂細胞比休止細胞對本品更敏感，S後期對本品最敏感。

藥動學

此藥在血漿中的清除曲線符合三室模型，靜脈注射後很快由血漿中廣泛分布到組織中，然後緩慢釋放。其中6.5%以原形由腎排泄，18.3%由糞便排出。肝功能異常能影響藥物從體內清除。

適應症

1. 乳腺癌和惡性淋巴瘤。
   
2. 胃腸道癌。
   
3. 白血病。
   
4. 膀胱癌、卵巢癌、原發性肝癌、多發性骨髓瘤及瀰漫性胸膜間皮瘤（惡性間皮瘤)。
   

其抗腫瘤活性相當或略高於阿黴素，明顯高於環磷醯胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、長春新鹼和阿糖胞苷，而且抗瘤譜廣。與很多常用抗腫瘤藥有協同作用，與阿黴素只有部分交叉耐藥性。以本品單藥治療，有效率為33%，既往未作過化療的為35%，曾經化療的為22%。平均顯效時間為6周，中數緩解期10日。我國學者套用米托蔥昆、甲氨喋呤、氟尿嘧啶（MxMF方案）(1)對乳腺癌療效較突出，有效率為52．7%。(2)對惡性淋巴瘤療效也較好，特別是一些難治的病例可收到一定療效。我國學者套用本品與環磷醯胺、長春新鹼、潑尼松（CMxOP方案）治療82例惡性淋巴瘤，有效率為81．7%。13例何杰金病中12例均有效，非何杰金淋巴瘤中初治病人的有效率為84．8%（39/46），復治病人為69．6%（16/23）。(3)消化管癌也有一定療效，我國協作研究的結果有效率為31．0%（9/29）。(4)對白血病有一定療效，尤其是對長期套用其他藥物治療耐藥的病人。(5)對膀胱癌、卵巢癌、原發性肝癌、多發性骨髓瘤及惡性間皮瘤也有一些療效。

用量用法

1. 成人：12～14mg/m，每3～4周靜脈注射1次。方法為將藥物用50ml以上0.9%氯化鈉注射劑稀釋，也可用5%葡萄糖注射劑100ml稀釋後於30min內靜脈滴注。
   
2. 兒童：其耐受量略高，實體瘤為18～20mg/m，白血病可高到24mg/m，均為3～4周1次，酌情可給2～6次。
   

禁忌：

1、對本品過敏者禁用。

2、有骨髓抑制或肝功能不全者禁用。

3、一般情況差，有並發病及心、肺功能不全的病人應慎用。

注意事項

1. 主要為消化道反應，如噁心、嘔吐，少數有腹瀉，個別病人有發熱、煩躁、呼吸困難、口腔炎等。
   
2. 心力衰竭主要發生於原來用過阿黴素的病人。本品引起的心臟毒性是可逆的，亦可發生脫髮、肝腎功能損害及靜脈炎，但發生率低。
   
3. 用藥期間應嚴格檢查血象。
   
4. 有心臟疾病，用過蒽環類藥物或胸部照射的患者，應密切注意心臟毒性的發生。
   
5. 用藥時應注意避免藥液外溢，如發現外溢應立即停止，再從另一靜脈重新進行。
   
6. 本品不宜與其他藥物混合注射。
   
7. 本品遇低溫可能析出晶體，可將安瓿置熱水中加溫，晶體溶解後使用。
   

不良反應

1. 骨髓抑制：白細胞與血小板下降。一般於治療後10～14天發生白細胞下降，到3周左右開始恢復。
   
2. 消化道反應：噁心、嘔吐、口腔黏膜炎、腹瀉。少見肝功能損傷。肝功不良者血漿半衰期明顯延長，應減少用量。對肝、腎功不全者慎用。
   
3. 心臟毒性比阿黴素輕，在2500例中發生心臟毒性者占3%。表現為心射血分數降低、心律失常、心電圖異常及心肌梗死等。心力衰竭主要發生於原來用過阿黴素的患者。兒童心臟毒性發生率為6%其防治方法為：對心臟功能不全者以及接受過阿黴素累積量超過者禁用。因MA的心臟毒性和以前用過的阿黴素之間有顯著相關性，特別是兒童用MA治療更應慎重，對沒有接受過MA治療的患者應進行心臟監測。對阿黴素用量超過350mg/m又需要用MA治療者，要用超聲心電圖或多門控血流心臟掃描監測
   
4. 藥液漏出血管外，可引起嚴重的皮下組織壞死。可表現為立即發生局部紅腫、燒灼感，第2天變暗紅色脹痛，第3天開始破潰、疼痛劇烈，以後潰瘍可深至骨膜，不易癒合。注射時應勿使藥液漏出血管外，為此先用5%葡萄糖注射劑靜脈滴注，確認輸液管暢通無阻後，將本藥從側管緩慢推入。
   
5. 其他：脫髮、血尿、肌酐升高、腎功減退、乏力、頭痛等，可對症處理。
   

專家點評

與甲氨蝶呤、氟尿嘧啶聯合套用治療晚期乳腺癌，有效率為52.7%(29/55)。治療惡性淋巴瘤效果明顯，特別是對一些難治的病例也有一定效果。與環磷醯胺、長春新鹼、潑尼松治療惡性淋巴瘤，有效率為81.7%(67/82)，其中對霍奇金病有效率92%(12/13)，非霍奇金淋巴瘤中初期治療患者的有效率為84.8%(39/46)，復治患者為69.6%(16/23)。對胃腸道癌也有一定療效，有效率31.0%(9/29)。對白血病有一定療效，特別是對長期套用其他藥物治療耐藥的患者。對膀胱癌、卵巢癌、原發性肝癌、多發性骨髓瘤及惡性間皮瘤也有一定療效。