磺醯脲類藥物

磺醯脲類藥物是治療2型糖尿病常用的一種口服藥物。我國上市的磺醯脲類藥物主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮等。磺醯脲類藥物在胃腸道吸收迅速且完全，與血漿蛋白結合率很高。其中大多數藥物在肝內氧化成羥基化合物，並迅速從尿中排出。

基本介紹

• 藥品名稱：磺醯脲類藥物
• 外文名：Sulfonylurea
• 別名：磺脲類藥物
• 主要適用症：糖尿病
• 主要用藥禁忌：嚴重肝腎功能障礙、哺乳期女性、糖尿病孕婦，以及對該類藥物過敏的患者等禁用
• 不良反應：低血糖、體質量增加、胃腸道反應、皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏感、血小板降低等

藥物歷史

1942年，法國法國科學家Marcel Janbon和他的同事們在研究磺醯胺抗生素時，發現磺醯胺抗生素能引起部分患者出現嚴重的低血糖反應。藥理學家Loubatieres進一步探索，通過動物實驗發現磺胺類藥物的磺醯脲基具有胰腺依賴性的降血糖作用。1954年德國科學家Franke和Fuchs等做了類似觀察。由此，第一個商業上可及的磺醯脲類口服降糖藥甲糖寧（tolbutamide）誕生。

藥物結構

磺醯脲類藥物以磺醯脲基(R1-SO2NHCONH-R2)上連線一個苯環為其基本結構，磺醯脲基團發揮降糖作用，而苯環和磺醯脲基上不同的取代基決定藥物的作用強度和作用時間等其他特性。

磺醯脲類藥物基本結構

藥物特點

磺醯脲類降糖藥物在結構上含有兩個輔基，即為磺基和脲醯基。兩個輔基的差異產生了不同類磺醯脲類藥物，同時也決定了藥物的作用時間、作用強度與代謝特點。

常用磺醯脲類藥物藥物代謝動力學特點分析

藥物機理

通過刺激胰島β細胞分泌胰島素是磺醯脲類藥物共同的降糖機制。

磺醯脲類藥物的磺醯脲基團與磺脲類受體1(sulfonylurea receptor 1，SUR1)結合，作用於胰島B細胞表面分布的ATP敏感性K(ATP-sensitive potassium channel，K-ATP)通道，使胰島B細胞膜上的K-ATP通道關閉，抑制K外流，導致胰島B細胞膜去極化以及電壓依賴性Ca通道開放，Ca內流，刺激胰島素釋放。

臨床療效

適應症

存在一定胰島β細胞作用的新診斷2型糖尿病患者較適用磺醯脲類藥物，特別是針對於非肥胖患者或者是胰島素抵抗較輕但相對缺少胰島素的2型糖尿病患者。

藥物失效

磺醯脲類藥物失效是指在經過充足劑量和療程治療之後患者血糖仍不能達到良好的控制，即反覆測空腹血糖( FPG) 大於8.3mmol/L，餐後2h血糖大於11mmol/L，糖化血紅蛋白大於10% 。臨床上將磺醯脲類藥物失效分為原發性和繼發性。原發性失效是指糖尿病患者過去從未使用過磺醯脲類藥物，套用足量的磺醯脲類藥物1個月後未見明顯的降糖效應；繼發性失效是指在治療初期療效可，使用一段時間後療效逐漸下降，不能有效地控制血糖，直至無效。近期研究提示所用的口服降糖藥都有繼發性失效的可能，但磺醯脲類藥物的繼發性失效比率遠高於雙胍類和噻唑烷二酮類藥物。

藥物分類

第一代磺醯脲類藥物

第一代磺醯脲類藥物的R1基團為一個單取代苯，磺醯脲基上的取代基R2各有不同。第一代磺醯脲類藥物相對分子質量較小，對SUR1的親和力低，且R1上的極性取代基決定了其脂溶性差。因此，第一代磺醯脲類藥物跨膜能力低下，常需要服用較大劑量才能發揮降糖作用，且不良反應較多，引起厭食、藥疹、黃疸或白細胞減少等不良反應。第一代磺醯脲類藥物氯磺丙脲易誘發低血糖，國內外均已不再推薦使用第一代磺醯脲類藥物。

藥物舉例：醋酸己脲（Acetohexamide）、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、甲苯磺丁脲（Tolbutamide）、妥拉磺脲（Tolazamide）、氨磺丁脲（Carbutamide）

第二代磺醯脲類藥物

第二代磺醯脲類藥物相對分子質量較大，結構上比第一代更為複雜，R1基團為乙醯氨基苯，R2基團為環已基，由於取代基極性小，脂溶性良好，因此更易穿過細胞膜。最早套用於臨床的第二代磺醯脲類藥物格列本脲降糖效果強、半衰期長，因而在臨床使用中引起的低血糖發生風險仍較高，而且格列本脲主要通過腎臟排泄，因此在老年患者和腎功能不全患者中的使用受到限制。隨著藥物研發技術的進步，格列吡嗪、格列喹酮等第二代磺醯脲類藥物顯現出巨大的進步。格列吡嗪與格列喹酮由於其半衰期較短，低血糖發生風險降低，尤其是格列喹酮腎臟排泄率較低，在腎功能受損的患者中亦可使用。此外，第二代磺醯脲類藥物的使用與糖尿病微血管病變和大血管病變發生的風險下降相關。格列吡嗪、格列齊特可減少血小板凝聚，降低血液黏滯度，改善凝血及纖溶系統功能，對減緩糖尿病視網膜病變及糖尿病腎病等微血管併發症的發生有積極影響。由於第二代磺醯脲類藥物降糖效果好、不良反應少，且具有降低血糖水平以外的積極作用，因此臨床上使用的磺脲類藥物幾乎均為第二代。

藥物舉例：格列本脲（Glibenclamide）、格列齊特（Gliclazide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列喹酮（Gliquidone）、格列波脲（Glibornuride）、格列派特（Glisoxepide）

第三代磺醯脲類藥物（新第二代磺脲類藥物）

近年研製的格列美脲則以其用藥劑量小、具有一定的改善胰島素抵抗作用、減少胰島素用量而被稱為第三代SU類藥物。有些文獻將格列美脲分在第二代磺醯脲類藥物。

不良反應

磺醯脲類藥物最常見的不良反應有低血糖、體質量增加、胃腸道反應（如食慾降低、胃部不適、噁心、嘔吐、腹瀉等）、皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏感、血小板降低等，其中以低血糖和體質量增加最為多發。低血糖機理是磺醯脲類藥物刺激胰島素的分泌不依賴於血糖分泌，單用或聯合其他不同降糖口服藥物均可發生，不推薦磺醯脲類促泌藥與胰島素聯合套用。

曾有套用某種磺醯脲類降糖藥物出現嚴重低血糖的患者，以後均不能再套用相同種的磺醯脲類藥物治療。套用磺醯脲類降糖藥物的患者應當儘量控制飲食，以免出現體重上升等不良反應。

指南推薦

2013年版、2017年版 、2020年版《中國２型糖尿病防治指南》均推薦磺醯脲類藥物為一線備選和二線降糖藥物，適用於新診斷的非肥胖2型糖尿病患者。

美國糖尿病學會(American Diabetes Association ，ADA)公布的2017年版《糖尿病醫療護理標準》推薦磺醯脲類藥物為二線用藥之一。磺醯脲類藥物是口服降糖藥中降糖作用最強的藥物，雖然具有一定的低血糖風險，但是從小劑量起始，可減少其不良反應。老年患者應禁忌使用格列本脲等長效的磺醯脲類藥物，以防發生低血糖。該內容與2015年ADA及歐洲糖尿病研究學會(European Association for the Study of Diabetes，EASD)聯合發布的“2015年2型糖尿病管理指南”中的降糖策略相似。

相關研究

心血管安全性研究

在1971年，美國大學團體糖尿病計畫（UGDP）試驗發現甲苯磺丁脲會增加患者心血管事件和全因死亡率，之後甲苯磺丁脲退出市場。但迄今為止，其他磺醯脲類藥物並未被明確證實會增加心血管事件及其病死率。

Tzoulaki I等對UK研究資料庫1990-2005年91521名２型糖尿病患者數據進行回顧性分析，該研究發現，與二甲雙胍相比，第一代及第二代磺醯脲類藥物增加了全因病死率，且第二代磺醯脲類藥物增加了充血性心力衰竭發生的風險，但未發現磺醯脲類藥物會增加心肌梗死發生率。

前瞻性、隨機對照臨床研究ADVANCE納入了11140例有心血管事件高風險的2型糖尿病患者，研究提示以第二代磺醯脲類藥物格列齊特為基礎的強化治療方案能獲得更好的血糖達標，明顯降低微血管併發症。ADOPT研究也證實了格列本脲不會增加心血管事件的風險。

中國2型糖尿病防治指南(2020年版)指出，多項前瞻性、隨機分組的臨床研究結果顯示，磺醯脲類藥物的使用與糖尿病微血管病變和大血管病變發生的風險下降相關。

腫瘤風險研究

磺醯脲類藥物是否增加腫瘤風險目前尚無定論。磺醯脲類藥物與腫瘤發生風險之間的內在聯繫缺乏決定性的循證醫學證據支持。

P D Home等從ADOPT和RECORD隨機對照臨床試驗中提取惡性腫瘤的數據，該研究發現，與單用二甲雙胍相比，單用磺醯脲類藥物的患者其患腫瘤的風險增高；而同時服用二甲雙胍和磺醯脲類藥物患者，其腫瘤風險相對降低。但該研究不能解釋究竟是磺醯脲類藥物本身增加腫瘤的發生風險還是二甲雙胍具有抗腫瘤作用。

Bowker SL等的佇列研究觀察正在使用雙胍類、磺醯脲類、胰島素治療的10309名2型糖尿病患者癌症相關病死率，結果顯示二甲雙胍組癌症相關病死率為3.5%，磺醯脲類組癌症相關病死率為4.9%，胰島素組癌症相關病死率為5.8%。進一步的多因素分析表明，與二甲雙胍類相比，磺醯脲類組的癌症病死率相對風險高30%，胰島素組高90%，提示磺醯脲類藥物和胰島素治療造成的高胰島素血症和胰島素抵抗可能是導致二者增加癌症相關病死率的原因。然而該研究仍然難以明確是磺醯脲類藥物或胰島素本身導致腫瘤發病率增加還是二甲雙胍導致腫瘤風險降低。

Singh 等學者發現在8個觀察性研究的meta分析中，使用磺醯脲類藥物(與不使用)與糖尿病患者發生HCC的風險增加62%，該差異有統計學意義。但在2個隨機對照試驗的事後分析顯示，磺醯脲類藥物沒有顯著的化學預防或致癌作用。

低血糖風險

常用的磺醯脲類藥物刺激胰島素的分泌不依賴於血糖水平，可造成餐後持續的胰島素分泌，故與二甲雙胍相比，更易引起低血糖。不同的磺醯脲類藥物由於作用機制不同，發生低血糖的機率也不同。

Gangji AS等關於格列本脲的系統回顧和薈萃分析提示，格列本脲誘發低血糖的風險最高，該研究者認為這可能是由於格列本脲與β細胞膜磺脲類受體1SUR1親和力強，不易解離，作用迅速持久，半衰期相對更長。

柳汝明等關於格列美脲的系統評價提示，格列美脲是治療2型糖尿病既有效又安全的磺醯脲類藥物，可能是格列美脲與分子量較小的65000亞單位結合，其他磺醯脲類藥物與受體140000亞單位結合，故格列美脲能更快速地與受體結合和分離。格列美脲與受體解離快，可使格列美脲刺激胰島β細胞的時間明顯縮短，低血糖發生率較低。

瑞易寧臨床研究協作組的多中心、開放性臨床研究表明格列吡嗪控釋片能很好地控制餐後血糖，發生低血糖的風險小，且依從性好。新劑型製劑如格列齊特緩釋片、格列吡嗪控釋片通過改變劑型，減少服用次數，保證降糖效果的同時，提高了患者依從性。

藥物禁忌

對於存在嚴重肝腎功能障礙，創傷並發嚴重感染，酮症酸中毒期間，糖尿病酮症，哺乳期女性，糖尿病孕婦，以及對該類藥物過敏的患者，均禁用磺醯脲類降糖藥物。

注意事項

磺醯脲類藥物套用後應注意監測血糖的變化，每1~2周調整劑量直至控制血糖良好。老年患者和腎功能不全的患者對磺醯脲類降糖藥較為敏感，套用中、大劑量的此類藥物會導致嚴重低血糖的發生。長期套用該類藥物不但要重視血糖水平的良好控制，更要避免發生低血糖。