《白血病新融合基因CHD1-RUNX1的致病機制研究》是依託蘇州大學，由孫愛寧擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：白血病新融合基因CHD1-RUNX1的致病機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：孫愛寧
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
RUNX1是參與調控造血細胞生成的重要轉錄因子，可雙向調節造血相關基因的表達。RUNX1是染色體易位最常累及的基因之一，約10-15%急性髓細胞白血病（AML）及25%兒童急性B淋巴細胞白血病患者可檢出累及RUNX1基因的染色體異常。目前有關RUNX1融合蛋白的致白血病機制尚未完全明確。申請人自5000餘例AML患者中，篩選到一組伴有21q22異常（排除t(8;21)和t(12;21)易位）的病例，並對其中1例t(5;21)(q21;q22)易位患者進行轉錄組測序，克隆到一個新的累及RUNX1和染色體結構域解旋酶DNA結合蛋白CHD1的融合基因：CHD1-RUNX1。本課題擬採用基因轉染、基因晶片和小鼠移植模型等手段，從體內外兩方面揭示CHD1-RUNX1融合蛋白致白血病分子機理和調控機制。本課題將為闡明RUNX1融合蛋白的致白血病機制、尋找新的治療靶點、實現個體化治療提供理論和實驗依據。
結題摘要
CHD家族屬於染色質重塑蛋白中的一員，共包括9個成員（CHD1-CHD9）。CHD1位於5q15-q21，對轉錄調控和胚胎髮育有重要作用。CHD1的功能研究主要集中於實體腫瘤，在血液腫瘤中的作用尚不清楚。本研究檢測了188例初診AML患者，30例非惡性血液病患者診斷標本的CHD1基因表達水平，結果顯示188例AML患者CHD1基因的表達顯著低於非惡性血液病患者（P＜0.0001）。伴有CHD1低表達的AML 患者具有較小的中位發病年齡（P=0.047），較低的血紅蛋白數（P=0.001），CEBPA等位基因雙突變的發生率降低（P=0.043）。在164 例 non-M3 AML 患者中，CHD1 低表達組常具有複雜核型（P=0.029），初始誘導CR 率顯著低於 CHD1 高表達組（P=0.030）。OS（P=0.024） 及 EFS（P=0.032）在CHD1低表達組顯著降低。單用化療的68例non-M3 AML患者中，CHD1 低表達組 OS（P=0.047） 及 EFS（P=0.040） 顯著降低。此外90 例正常核型non-M3 AML患者中，CHD1低表達組EFS也是顯著降低（P=0.023）。多因素分析顯示CHD1低表達對AML患者的OS 具有獨立的預後意義（ HR=4.579;95%CI, 2.169-9.664, P=0.000）。RUNX家族屬於異源二聚體轉錄因子中的一員，共包括三個成員（RUNX1-RUNX3）。RUNX1在血液疾病中的研究較多，它是一個重要的轉錄因子，在多種造血細胞中廣泛表達，位於染色體21q22.3，調節造血細胞的分化、凋亡及自我更新。RUNX1是急性白血病中常見的染色體易位靶點，但目前僅發現20多種對手基因，本研究在我中心的1例t(5;21)(q21;q22)易位的患者標本中克隆出一個新的融合基因CHD1-RUNX1，保留了CHD1的N端和RUNX1的C端。體外實驗表明與空載組相比，CHD1-RUNX1能顯著提高32D細胞的生長能力（P＜0.05）。此外流式細胞儀檢測CHD1-RUNX1組32D細胞凋亡比例較對照組減少。本研究表明CHD1基因是一個抑癌基因，CHD1基因不同水平的表達可能是初診AML患者危險分層的一個新指標。體外實驗初步闡明了CHD1-RUNX1在白血病發生機制中的生物學行為，為後續致病機制研究提供實驗基礎。
