異染性腦白質退化症(Metachromatic leukodystrophy、MLD，亦稱:異染性腦白質營養不良、芳香基硫酸酯酶A缺乏症<Arylsulfatase A deficiency>)為一種溶酶體貯積症(lysosomal storage disease)，一般歸於腦白質營養不良(leukodystrophies)的類別、同於鞘脂類代謝障礙(sphingolipidoses)，因其影響神經鞘脂質(sphingolipids)的代謝。腦白質營養不良影響髓磷脂的"生長"和/或"發展"，而"脂肪"的被覆是作為周圍神經纖維的"阻隔體"(insulator)貫穿整個中樞和外周的神經系統。MLD涉及腦苷脂的積累。異染性腦白質退化症，如同大多數的"酶缺陷"(enzyme deficiency)一般，存有“常染色體隱性遺傳模式”。
基本介紹
- 中文名：異染性腦白質退化症
- 外文名：Metachromatic leukodystrophy
- 又稱：異染性腦白質營養不良
- 直接原因：芳香基硫酸酯酶A的缺乏
原因,遺傳學,發病率,症狀和MLD形式,治療方法,臨床試驗,骨髓和幹細胞移植療法,基因治療,酶替代療法(ERT),底物減少療法(SRT),自然史研究,
原因
MLD是直接由芳香基硫酸酯酶A(Arylsulfatase A)的缺乏所引起，並且通常其特徵在於"酶的活性"不足人體所能控制的10%。如果沒有這種酶，腦硫脂(sulfatide)在身體的許多組織中積聚，最終會破壞神經系統的"髓鞘"(myelin sheath)。髓鞘是一種脂肪覆蓋體，作用是保護神經纖維。沒有髓鞘，在大腦的神經(中樞神經系統-CNS)及外周神經(外周神經系統-PNS)的控制功能，其中包括肌肉的移動等活動，就"不再正常地運作"。最近的一項研究主張"腦硫脂"不完全對MLD的症狀負責，因為MLD是無毒的。有人已提出"溶血腦硫脂"(溶血硫腦苷脂/lyso-sulfatide)由於其體外細胞毒性的作用而引起MLD；而"腦硫脂"已經去除它的醯基不完全會激起MLD病症。
遺傳學
MLD為一種“常染色體隱性遺傳模式”。在"每個出生嬰兒"的繼承機率如下：
- 如果父母雙方都是"帶原者"：
- 25%(1/4)的小孩將會有此病症。
- 50%(2/4)的小孩將會成為帶原者(不過不會受到感染)。
- 25%(1/4)的小孩將不會有MLD--未感染的小孩不會成為帶原者。
如果父母只有一方"感染"，而另一方"沒有感染MLD"：
- 0%(0)的小孩將會有此症狀--父母只有一方受到感染，另一方總是遺傳正常基因。
- 100%(4/4)小孩將會成為帶原者(不過不會受到感染)。
如果父母只有一方為帶原者，而另一方沒有感染MLD：
- 50%(2/4)的小孩將會成為帶原者(不過不會受到感染)。
- 50%(2/4)的小孩將不會有MLD--未感染的小孩不會成為帶原者。
除了這些遺傳出現頻率外、還存有一種“偽-缺乏症(pseudo-deficiency)”，影響到7%-15%的人口。有"偽-缺乏症"的人沒有任何MLD的問題，除非他們也受到感染。以目前的診斷測試分析、"偽-缺乏症"呈現出"低酶"的水平，但"硫苷脂"的運作正常、因此MLD症狀不存在。這種"偽-現象"造成"傳統的檢查法"到"新生兒篩查法"(Newborn Screening)嚴重的誤判，因此"更新的篩選法"也正在研發。
欲了解更多信息，請參見隱性基因和顯性關係等條目。此外，也可諮詢<MLD基金會>的MLD遺傳學網頁。
發病率
估計異染性腦白質退化症在全世界人口中的發病率分布在<1比40,000>至<1比160,000>之間。有更高的發病率發生在"特定的遺傳隔離群體"(certain genetically isolated populations)里、如1比75的哈巴尼猶太人(Habbani Jews、從阿拉伯南部移民到以色列的一小群猶太人)、1比2,500在納瓦霍族保留地的西部地區，以及1比8000在以色列的阿拉伯群體裡。
症狀和MLD形式
- 青少年兒童期的MLD形式(發病於3至10歲之間)，通常開始於學校的表現落後、智力減退、痴呆，病發的症狀相似於"嬰幼兒後期"，但病情發展較慢。死亡年齡為"變數"(variable)，但通常介於症狀發作期的10歲至15歲之間，然而有些青少年可以繼續存活至發病後數十年或更長的時間。
- 成人期的MLD形式，通常在16歲後因精神紊亂或失智漸增等之症狀顯現之後開始MLD的病發。成人MLD的病情發展比"嬰幼兒後期"和"青少年兒童期"的MLD形式較慢，往往病情可以拖延至十年或更久。
安寧療法可以對MLD症狀有許多幫助，通常可以改善生活品質和延長壽命。
帶原者和他們的家人相比之下呈現"低酶水平"("正常的酶水平"因家庭而異)，不過即使是低酶水平仍足以處理身體的"腦硫脂積累"現象。
治療方法
幾個未來的治療方案，目前正在進行研究。這些措施包括基因治療、酶替代療法(Enzyme replacement therapy/ERT)、底物減少療法(Substrate reduction therapy/SRT），及"潛在性酶增強療法"(EET)等。
一組國際研究人員及基金會在2008年組成國際MLD註冊單位創建和管理知識共享資源庫，包括MLD的自然史基礎。該組織包括科學，學術和工業資源。然而、之後註冊單位從來沒有開始運作。
臨床試驗
骨髓和幹細胞移植療法
基因治療
主條目：基因治療
目前正在研究兩種不同的基因療法、以之來治療MLD病症。
- 基因治療與自體(Autotransplantation)幹細胞移植--義大利的研究人員在"聖拉斐爾特勒松"研究院(San Raffaele Telethon Institute)測試"結合基因治療幹細胞移植"的新方法。計畫為招募MLD患者進行"第I/II期"的臨床試驗、時程自義大利當局2010年3月24日批准後正式啟動。最初招募的試驗組為8名MLD患者，計畫完成於2013年三月中旬。該試驗是測試"自體"(Autologous blood donation、利用患者自身的細胞)的造血幹細胞移植(HSCT)機制、在經由"血細胞路徑"(route of the blood cells)將"基因修飾"(genetic modification)過再傳送<"超治療"(強調性質)的"芳香基硫酸酯酶A"(ARSA enzyme)>到達"神經系統"後之有效性和安全性的評測。
- 該試驗是在義大利米蘭的單一中心。
- 招募5個年紀較大的小孩、年齡介於4歲及6歲之間、進行為期兩年的研究。
- 必須在過去的12個月裡第一次出現過症狀。
- 附加之試驗入選標準和資訊可以在這兒找到。
酶替代療法(ERT)
主條目：酶替代療法
