《甲基苯丙胺影響海馬谷氨酸釋放的作用機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由張樹卓擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：甲基苯丙胺影響海馬谷氨酸釋放的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張樹卓
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
甲基苯丙胺（METH）對中樞神經系統的損害遠大于海洛因等阿片類毒品，成癮性極強，濫用人群的後遺症和死亡率多。其中樞損傷機制主要是多巴胺的氧化損傷機制及谷氨酸的興奮性毒性等。以往的假說認為，METH可以通過促進DA的異常釋放而增加胞外谷氨酸濃度，進而對神經元產生損傷。然而，本研究新近發現，METH急性作用大鼠海馬神經元，增強了海馬神經元谷氨酸介導的微小興奮性突觸後電流的頻率,這表明METH促進突觸前膜谷氨酸的釋放，而此作用不被多巴胺D1受體拮抗劑Sch23390所改變。為此，本項目擬揭示METH影響細胞內Ca2+離子的機制，以及與在體內起負反饋調節谷氨酸釋放的代謝性谷氨酸mGlu7受體之間的關聯，從而揭示METH導致谷氨酸異常釋放的其它可能機制。
結題摘要
甲基苯丙胺（METH）增強腦內的谷氨酸，但是其作用機制不清楚。我們利用原代培養的大鼠海馬神經元，採用膜片鉗記錄技術觀察METH對谷氨酸介導的興奮性突觸後電流的作用。結果發現，METH（0.1, 1 ,5, 10, 50, 100 μM）增強了谷氨酸介導的興奮性突觸後電流的頻率，而METH（100 μM）降低了谷氨酸介導的興奮性突觸後電流的頻率。我們進一步觀察了METH是否影響了突觸前膜的谷氨酸的釋放還是影響突觸後的谷氨酸受體，結果發現，METH增強了突觸前膜谷氨酸的釋放，而對突觸後膜的NMDA受體及AMPA受體不影響。結果也發現，METH（10, 100 μM）對P/Q鈣通道無明顯的作用。但METH（100 μM ）對N型鈣通道具有抑制作用，這可能是METH減少谷氨酸介導的興奮性突觸後電流頻率的機制。多巴胺D1/D5受體拮抗劑SCH23390未逆轉METH促進海馬神經元谷氨酸的釋放，進而我們首次提出METH促進海馬神經元谷氨酸的釋放可能不依賴於多巴胺的參與；以及對N型鈣通道有抑制作用。HCN通道參與谷氨酸遞質的釋放，研究發現，METH可以增強HCN通道電流的幅度在大鼠海馬的CA1區中間神經元並增強神經元的放電頻率，但HCN通道未參與METH增強谷氨酸的釋放。而HCN通道拮抗劑ZD7288減弱了METH所致的刻板行為。以上的研究結果表明，METH促進海馬神經元谷氨酸的釋放可能不依賴於多巴胺的參與；以及METH在（100 μM）對N型鈣通道有抑制作用。並發現HCN通道拮抗劑ZD7288減弱了METH所致的刻板行為，METH可以增強HCN通道電流的幅度在大鼠海馬的CA1區中間神經元並增強神經元的放電頻率，但HCN通道未參與METH增強谷氨酸的釋放。
