獲得性血友病

獲得性血友病(acquired hemophilia，AH)是指由於體內產生抑制因子Ⅷ(FⅧ)的特異性自身抗體而引起的出血病。雖然常有危及生命的嚴重出血，但是，如診斷正確、治療及時，會達到有效的止血效果。治療方案的確定取決於出血的嚴重程度和抗體特性。

發病規律

AH的發病率每年約為0.2/100萬～1/100萬 可見於任何年齡段，但是，最多見於60～80歲老年人，其次為產後女性，兒童罕見。英國牛津血友病中心10年間收治的240例AH患者年齡為20～99歲，小於50歲的患者不到10%；Delgado等的報導中，AH患者年齡為8～93歲 男性105例（45%） 女性129例（55%），有2個年齡發病高峰段，即20～40歲和50～80歲。除青年段因女性妊娠使女性占多數外，在其他年齡段男女性別無顯著差異。

病因

約50%的AH患者既往身體健康，無任何病因可查。另有50%的患者是繼發於其他疾病。與AH相關的最常見疾病是自身免疫性疾病、圍生期、惡性腫瘤、藥物反應（青黴素及其衍生物）和皮膚疾病。近年確認手術可能是AH的促發因素。Rizza等曾調查牛津血友病中心10年間收治的240例AH患者，結果發現98例有相關性疾病，其中惡性腫瘤24例，風濕性疾病16例，產後11例；Delgado等研究過去15年間Medline收錄的20篇有關AH的回顧性和前瞻性文章，總結234例患者的臨床特徵，發現與腫瘤相關的有43例（18%） 與產後相關的有34例（15%），與自身免疫性疾病相關的有22例（9%），其他原因或未明確原因的有135例（58%）。

發病機制

對FⅧ自身抗體產生的原因不是完全清楚，可能與機體的免疫功能失調有關，但是，每一種疾病中抗體產生的機制可能不完全相同。

1.自身免疫性疾病 FⅧ自身抗體可見於多種自身免疫性疾病（表1） 抗體產生機制：全身自身免疫性疾病相關的炎性活動導致急性相反應蛋白被抗原提呈細胞提呈給免疫系統，導致自身抗體的產生。FⅧ就是這樣一種蛋白，可以部分解釋獲得性凝血因子抗體較常見於FⅧ而不是其他凝血因子。類風濕性關節炎患者的FⅧ自身抗體滴度通常較高，且不經治療或單用潑尼松治療不會降低，大多數患者需加用一種烷化劑以消除抗體。

2.妊娠後出現FⅧ自身抗體 常為初產婦，占2.5%～14%。表現為分娩後1～4個月內出血，也有產後1年才出血的報導。大多數患者體內自身抗體滴度較低，平均約為20 Bethesda單位（BU）。如抗體滴度小於5BU，則抗體一般會自行消失 再次妊娠時不再出現；如滴度大於10BU，則抗體可持續數年，且對激素、靜脈注射丙種球蛋白製品、細胞毒藥物治療效差。該組患者的死亡率較低，為0～6%。抗體的出現機制可能是因為：①妊娠導致機體免疫狀態發生改變，來自胚胎的FⅧ通過胎盤滲漏至母體，被作為外來抗原導致母體產生FⅧ抗體；②自身免疫性疾病出現的前兆；③與胎盤分泌的因子有關。

3.惡性腫瘤 約占10%，見於實體瘤或血液腫瘤尤其是淋巴增殖性疾病包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、紅白血病、骨髓纖維化、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合徵、Castleman病、抗體產生機制：T細胞對未知抗原或B細胞與T細胞間相互作用產生異常反應導致免疫功能失調。

4.一些藥物 如抗生素（青黴素、磺胺類藥、氯黴素）和抗驚厥藥（苯妥英鈉）與FⅧ自身抗體的關係已被確認。通常，這類抗體在高敏反應後出現，停藥後不久就消失，有報導CML者套用IFN-α治療後出現自身抗體。然而，此類現象的病理生理機制不清楚。

5.手術 手術導致FⅧ自身抗體產生的原因可能是：①與外傷、組織損傷有關；②伴隨手術的免疫功能失調；③對麻醉藥或其他藥物的反應。

AH患者沒有既往或家族出血史，其臨床表現各異，絕大部分患者表現為突然發生的自發性出血，以軟組織血腫、肌肉內出血、廣泛皮下淤斑、胃腸道和泌尿生殖道出血為主，嚴重或危及生命的出血占80%以上，病死率約20%。與HA不同，AH患者較少有關節出血。

出血表現，AH患者最常見的臨床表現是淤點、淤斑、肌肉血腫，占60%；嘔血、黑便、血尿也較常見。肌肉內出血可導致筋膜室綜合徵，壓迫神經血管束。出血表現為咽喉旁血腫時，患者有吞咽困難和呼吸性喘鳴；也可表現為顱內出血。AH患者可同時伴有深靜脈血栓形成和狼瘡抗凝物質；部分患者是因拔牙後或外科手術後傷口出血不止而得到診斷。醫源性出血也常見，常發生在靜脈內置管或膀胱內插管之後。

伴FⅧ自身抗體的妊娠女性的出血表現因人而異，通常在產後3月內出現，也有在產後1年才出現出血症狀。可表現為產後輕微出血或出血不止、一般的止血治療措施無效；或表現為間隙性陰道大出血，伴反覆出現的肉眼血尿；有時因診斷延誤，嚴重的出血需要切除子宮甚至危及生命，病死率較高。

診斷

如患者無既往或家族出血史而突然發生出血，僅APTT延長，血漿混合試驗證明存在自身抗體，Bethesda試驗或ELISA、免疫沉澱法進行抗體定量，FⅧ：C減低，就可明確診斷AH。

鑑別診斷：

AH要與血友病甲、血友病乙等先天性凝血因子缺陷症、除FⅧ外的其他凝血因子的獲得性抗體等疾病鑑別。除先天性凝血因子缺陷症患者可有家族史、自幼有關節等部位出血特點外，鑑別診斷主要依靠實驗室的檢查和相關凝血因子活性檢測。

實驗室檢查：

1.激活的部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）和血小板功能檢查 當APTT延長、PT和血小板功能正常時應考慮有無自身抗體存在 是檢查自身抗體的篩選試驗。

2.血漿混合試驗 當僅有APTT延長時 應進行血漿混合試驗測定APTT以確定抗體的存在。如APTT仍延長5s或以上為抗體存在。當內凝血途徑某一因子（FⅫ、FⅪ、FⅨ、FⅧ）缺乏時 正常血漿與患者血漿等量混合可糾正延長的APTT；但是 當有抗體存在時，等量血漿混合後延長的APTT、不能得到糾正。

3.Bethesda試驗 一旦確定存在自身抗體，就應對抗體進行定量以評估出血的嚴重程度和危險性，常用的方法是Bethesda法，即檢測患者血漿滅活正常血漿中FⅧ的能力。一個Bethesda單位定義為檢測體系中剩餘FⅧ活性為50%時的患者血漿稀釋度。但是，該方法缺乏敏感性尤其是當抗體為低滴度時。

4.改良Bethesda試驗 即將患者血漿與緩衝液稀釋後的正常人血漿共同溫育以保證體系pH值的恆定，同時將緩衝液稀釋後的正常人血漿與乏FⅧ血漿一起溫育作為對照。改良法提高了敏感性，尤其適合用於低滴度抗體的檢測。因此，被推薦為檢測抑制性抗體的首選方法。

5.ELISA法 用重組FⅧ包被，4℃過夜；魚膠封閉非特異性位點，加入經稀釋的患者血漿並37℃孵育；再加入辣根過氧化物酶標記的兔抗人IgG，四甲基二氫氯化聯苯胺（TMB）作為發色底物，鹽酸終止反應，450nm處測吸光度（A）。該方法能檢測所有抗FⅧ抗體，包括抑制性和非抑制性的自身抗體和同種抗體。

6.免疫沉澱法（IP） 患者稀釋血漿與125I標記的FⅧ分子的A1、A2、C2、輕鏈片段共同孵育後，再加入蛋白G-sephrose結合的磁珠；用γ計數儀測定結合的放射活性；結果表示為免疫沉澱單位/ml，計算公式為：1-（結合放射活性/總放射活性一背景放射活性）×血漿稀釋倍數×16.7。該方法的敏感性和特異性與ELISA相同，也能檢測所有抗FⅧ抗體，包括抑制性和非抑制性的自身抗體和同種抗體。

7.FⅧ：C檢測 一期法不能判定FⅧ：C減低是因FⅧ自身抗體還是狼瘡抗凝物質引起。二期法則可鑑別，因在狼瘡抗凝物質存在時FⅧ：C水平正常或甚至增加；也可用血小板中和試驗或稀釋的RVVT來鑑別。

其它輔助檢查：

根據病情，臨床表現、症狀、體徵選擇做心電圖 B超、X線 CT、MRI、生化等檢查。

治療

AH的治療包括止血治療和抗體清除。

1.出血的治療 AH患者出血的治療方案因無前瞻性研究難以評估各方案的優劣。一個重要的原則是要預防出血。微小的損傷 肌內注射、動脈內採血以及任何侵入性操作均應避免。阿司匹林或非類固醇抗炎藥也應避免套用。治療方案的確定取決於抗體滴度的高低和出血的嚴重程度。如果僅輕微出血且抗體滴度小於5BU，可套用1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）或輸注人FⅧ製品；如抗體滴度大於5BU，或輸注人FⅧ製品無效，可用激活的凝血酶原複合物（APCC）或凝血酶原複合物（PCC）或重組活化FⅦ（rFⅦa）製品或豬FⅧ製品（圖1）。

（1）DDAVP：作用機制：提高FⅧ：C，內源性FⅧ的釋放可中和低滴度的自身抗體；也可能通過與微血管內皮細胞上的血管加壓素V2受體結合，導致cAMP增高 誘導vWF從內皮細胞中釋放，增加血漿vWF水平 抑制FⅧ與vWF結合封閉FⅧ自身抗體 劑量：0.3μg/kg，靜脈注射 DDAVP僅在一些抗體滴度小於3BU的患者中有效。

（2）人FⅧ製品：抗體滴度小於5BU的患者可用大劑量血漿純化的或重組人FⅧ製品， 劑量：每個BU的抗體用重組人FⅧ20U/kg再另加40U。血漿FⅧ水平應在初始劑量後10～15min檢測，如未達到止血濃度（0.3～0.5U/ml） 可重複使用一次。另一種方法是首劑200～300U/kg，續以4～14U/（kg?h）持續靜滴。

（3）豬FⅧ製品（Hyate-CR）：作用機制：人FⅧ與豬FⅧ間的高度同源性使得豬FⅧ可在人體內起到止血作用，而人FⅧ自身抗體識別的關鍵表位與豬FⅧ上不同，使得輸注豬FⅧ製品後能夠獲得高水平的循環FⅧ。

（4）rFⅦa製品（NovoSevenR）：為控制AH出血的主要方法， 作用機制：超生理劑量的rFⅦa在損傷部位激活的血小板表面即使無FⅧ、FⅨ存在 也能通過活化FⅩ誘導凝血酶大量生成；在無FⅧ時克服FⅦ對凝血酶生成產生的抑制作用。

（5）APCC（FEIBAR或AutoplexR）：主要成分為活化FⅨ（FⅨa）、活化FⅦ（FⅦa） 以及少量FⅪa、FⅩa和凝血酶。輸入體內後，FⅩa和凝血酶被抗凝血酶迅速滅活；FⅪa和FⅨa產生額外的FⅦa，這可能是主要的活性成分。起始劑量為50～100U/kg，每8～12小時1次，每天最大劑量為200U/kg。

（6）抗纖溶藥物：一個重要的治療措施是套用抗纖溶藥物，如氨基己酸（4～5g，口服，每4～6小時1次）或氨甲苯酸（25mg/kg 每8小時1次），作為輔助治療套用於AH患者口、鼻、局部傷口出血或月經過多的治療。抗纖溶治療可與上述除PCC和APCC外的藥物聯用，因為聯用後者有血栓形成的危險。

2.抗體的清除 可採用免疫調節療法以中和自身抗體或抑制、清除合成抗體的細胞克隆。

（1）靜脈注射人血丙種球蛋白（IVIg）製品：作用機制：主要是由於人血丙種球蛋白（IVIg）製品中存在抗個體基因型抗體 與自身抗體結合，抑制其活性；此外，人血丙種球蛋白（IVIg）製劑也抑制抗體合成。

（2）血漿透析和免疫吸附：當必須迅速清除抗體尤其患者有嚴重出血時，可套用血漿透析和免疫吸附。已有數種血漿透析和體外免疫吸附法，如使用sepharose結合的葡萄球菌蛋白A、針對人重鏈和輕鏈的抗體、雙過濾血漿透析與免疫抑制療法聯合套用以清除FⅧ抗體。

（3）免疫抑制物：多種藥物可用來減少抗體合成，如潑尼松龍、環磷醯胺聯用或單用。潑尼松龍1mg/（kg?d）單用療效為30%，加用環磷醯胺1～2mg/（kg?d）後有效率達60%～100%，為多年來清除自身抗體的主要治療方法 一項有關潑尼松龍和環磷醯胺的隨機前瞻性研究已經完成。

（4）口服FⅧ製品：有報導口服FⅧ製劑誘導免疫耐受以治療AH。一項試驗性研究中，3例患者給以FⅧ製品口服 1250U/d，連續3個月。1例患者APTT縮短，停止治療6個月後，FⅧ抗體滴度從228BU降至0.4BU以下，FⅧ：C從小於0.01U/ml升至0.17U/ml；與此同時 患者臨床症狀改善，出血次數減少 Nemes等採用FⅧ製品30U/（kg?d）第1周、20U/（kg?d）第2周 15U/（kg?d）第3周並聯合環磷醯胺、激素治療14例AH患者，結果13例患者體內抗體被清除，與既往比較，該方案誘導的免疫耐受出現時間早，而且沒有出血相關的死亡。

(5) 口服清血靈AB組合：有報導口服清血靈AB組合進入人體後，通過肝臟代謝吸收，迅速進入血液循環直接對血液中有害物質進行清理，並重建新的抗凝因子，快速止血，治癒獲得性血友病。