血友病甲

名稱

中文名：血友病甲

英文名：hemophilia A

別　名：血友病A

簡介

血友病甲(hemophilia A，HA)是一種X染色體連鎖的凝血因子Ⅷ量和分子結構異常引起的隱性遺傳性出血性疾病，臨床特點為“自發性”關節出血和深部位組織出血。早在公元2世紀，猶太法典已有類似血友病遺傳的記載，男孩包皮環切術後出血，他的同母兄弟做包皮環切術有出血的危險。19世紀Schonlein開始使用血友病(hemophilia)這個名稱。

病因

女性血友病甲患者極其罕見。雖然已有患病父親和攜帶者母親女兒患有血友病甲的報導，但所報導的女性患者中有相當部分是攜帶者女性，由於其正常X染色體極端隨機滅活導致有血友病的臨床表現；另外也可能是2N型血管性血友病。

臨床表現

血友病甲的臨床特點是人體不同部位異常的過度出血，尤其軟組織血腫和關節出血更是本病的特點。出血的嚴重性與患者FⅧ：C的水平平行。血友病甲患者的出血與損傷有關，只是由於損傷極輕微而不被注意，而認為“自發性”出血。表1是我國制定的血友病分型標準，雖然在型之間存在某些重疊，但這種分型仍廣泛使用，在臨床診斷治療方面有重要意義。國際上分型標準並不一致。

治療

血友病甲患者在進行血友病的治療時，還可能涉及骨科，普通外科以及口腔科等方面，而當血友病患者患有其他疾病需要治療時也應當考慮血友病可能產生的影響。阿司匹林，非腎上腺皮質激素類抗炎藥物以及影響血小板聚集功能的其他藥物，應儘可能不用於血友病患者。肌內注射通常應當禁止。血友病患者發生出血症狀時治療越早越好，可以避免出血併發症的出現，不僅比延遲的治療效果好，而且可減少替代治療次數。

預後

1.建立遺傳諮詢，嚴格婚前檢查，加強產前診斷，從而減少血友病患兒的出生。

2.血友病患者應避免劇烈或易致損傷的活動、運動及工作，以減少出血發生的危險。

3.重型病例進行創傷性檢查和創傷性治療前應給予替代治療。

流行病學

據世界衛生組織(WHO)和世界血友病聯盟(WFH)1990年的聯合會議報導，全球血友病的發病率為15/10萬～20/10萬，其中血友病A占85%，血友病B占15%。血友病A的發病沒有地域與種族間的差異 歐美中國血友病的發病率平均為5/10萬～10/10萬，其中，美國為10/10萬，英國為6.9/10萬，瑞典為6.6/10萬，非洲為5/10萬，法國為6.3/10萬(馬提尼克島為16.1/10萬)；血友病A法國占77.4%，土耳其占95%，澳大利亞占64.3%。中國缺乏對血友病的全面統計。據邵宗鴻等的綜合報導，血友病的發病率為2.27/10萬～2.84/10萬，其中血友病甲為1.95/10萬～2.40/10萬，約占85%。隨著篩選試驗和檢測方法的迅速發展，對輕型血友病患者，尤其是致病基因攜帶者的發現增多，發病率有升高的趨勢

發病機制

FⅧ基因的缺陷導致FⅧ合成的障礙以及FⅧ分子結構的異常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根血友病甲理生理基礎。

FⅧ基因和血友病甲的基因缺陷，FⅧ基因位於X染色體長臂末端(Xq28) 包含186kb，約占X染色體全長的0.1%。外顯子26個，總長度約9kb。內含子25個。mRNA長約9029bp,，引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是點突變、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、產生終止密碼的點突變和基因倒位，Tuddenham等總結的資料中，各種不同的點突變超過80種，插入6種，小的缺失7種，大片段缺失60種。已有近400種FⅧ基因缺陷導致血友病甲。

在點突變中，發生在限切酶位點單一鹼基突變數量多，Taq1識別TCGA序列，這一位點的突變可以通過1個Taq1斷裂位點的丟失直接得到測定。

突變也常發生在CpG二核苷酸序列。精氨酸的密碼CGA常受這一序列突變的影響。CG二核苷酸序列發生C→T轉換，則CGA突變為TGA 這是終止密碼，自此以後的蛋白質不再合成常常導致重型血友病。產生終止密碼的突變稱為無義突變。CG二核苷酸序列發生G→A轉換則CGA突變為CAA，這是谷氨酸的密碼，精氨酸被谷氨酸替代導致不能正常激活的無功能FⅧ分子，其FⅧ：Ag正常而FⅧ：C小於1%。產生胺基酸被別的胺基酸取代的突變成為錯義突變。

血友病診斷

1.診斷標準(首屆中華血液學會全國血栓與止血學術會議修訂，1986)　　(1)臨床表現：①男性患者，有或無家族史。有家族史者符合性聯隱性遺傳規律 女性純合子型可發生，極少見；②關節、肌肉、深部組織出血，可自發。一般有行走過久、活動用力過強、手術(包括拔牙等小手術)史。關節反覆出血引起關節畸形，深部組織反覆出血引起假腫瘤(血囊腫)。

(2)實驗室檢查：①凝血時間(試管法)重型延長，中型可正常，輕型、亞臨床型正常；②活化部分凝血活酶時間(APTT)，重型明顯延長，能被正常新鮮和吸附血漿糾正，輕型稍延長或正常，亞臨床型正常；③血小板計數 出血時間、血塊回縮正常；④凝血酶原時間(PT)正常；⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ：C)減少或極少；⑥血管性血友病因子抗原(vWF：Ag)正常 FⅧ：C/vWF：Ag明顯降低

(3)嚴重程度分型(表1)。

(4)排除FⅧ抗體所致獲得性血友病甲(獲得性FⅧ缺乏)。

2.產前和攜帶者檢查 對可能是攜帶者的家系成員進行基因檢查在遺傳諮詢時具有重要意義，但是，必須指出約有30%患者的突變是自身新發的而非遺傳所得。重組DNA技術為產前診斷和攜帶狀態的檢查提供非常有利的手段 可進行限制性片段長度多態性(RFLP)分析的家系必須包括1個男性患者，並且其母在1個RFLP標誌上是雜合的。

(1)產前診斷：①FⅧ：C和vWF測定：以往主要依靠妊娠18～21周時，通過胎兒鏡取胎兒血檢測其FⅧ：C和vWF水平，可是1978～1983年，在美國套用這種方法進行產前診斷只有92例，而每年估計有300個胎兒有血友病甲的危險性。這種產前診斷方法之所以不被廣泛採用的原因是胎兒鏡檢查引起流產者可達6%。採血失敗率可達13%(12/92)。②FⅧ的RFLP：提供一種產前診斷的可靠方法。有2種提取胚胎DNA的方法：對3月齡胚胎進行穿刺術取樣；對8～11周的絨毛膜取樣。要滿足RFLP的條件，即必須有先證者。先證者的母親必須是該酶切位點的雜合子。用PCR技術使RFLP分析大大簡化 但是，有某些局限，有的家族無DNA標誌可用，只能單靠FⅧ：C和vWF的檢測。

(2)攜帶者檢查：男性患者與正常女性所生兒子均為正常，所生女兒均為攜帶者；女性攜帶者與正常男性所生的兒子有50%機率為血友病患者，所生的女兒有50%機率成為致病基因攜帶者；女性攜帶者與男性患者所生的兒子有50%機率為血友病患者，所生的女兒要么是致病基因攜帶者，否則就是血友病患者；男性患者與女性患者所生的兒子和女兒都是患者，幸運的是這種機率極為罕見。

鑑別診斷：

1.經典的血友病甲需要與血管性血友病(von Willebrand’s disease，vWD)相鑑別 vWD的發生與FVⅢ在體內的載體von Willebrand因子(vWF)缺乏有關。因此，在vWD中FⅧ的水平也下降，雖然下降的幅度在不同的患者中可能有較大的差異。在vWD的患者中，FVⅢ的合成雖然是正常的，但是，由於它的載體vWF水平下降而在體內的半衰期縮短。將vWD與血友病甲鑑別開來的其他表現有出血時間延長、vWF抗原水平下降、瑞斯托黴素誘導的血小板聚集下降等。

2.與其他造成APTT延長的遺傳性凝血因子缺乏性疾病相鑑別 如凝血因子Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ，激肽釋放酶原，高分子量激肽原的缺乏等。

3.由於FⅫ、激肽釋放酶原，高分子量激肽原的缺乏不會造成臨床出血的表現，因此，很容易與經典的血友病相鑑別。

4.獲得性因子Ⅷ缺乏(獲得性血友病甲)多由於血液中有抗FⅧ抗體存在所致，其出血的臨床表現與血友病甲基本相同 但是，出血程度往往較重。

血友病甲、血友病乙與因子Ⅺ缺乏和獲得性血友病甲的實驗室檢查的特點見表2。

5.血友病甲導致的出血和血腫等症狀在診斷未明確時還可能與其他一些疾病相混淆，如將深部血腫誤認為化膿性病灶而施行切開引流；髂腰肌出血誤為闌尾炎；將腹膜後血腫誤診為闌尾膿腫；將血友病甲關節出血誤為結核、關節炎和肉瘤等。

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