特發性震顫

基本介紹

• 西醫學名：特發性震顫
• 英文名稱：essential tremor,ET
• 所屬科室：內科 - 神經內科
• 主要病因：尚不明了
• 傳染性：無傳染性

疾病分類

特發性震顫​又稱為家族性震顫，約60%病人有家族史。在多個特發性震顫家族未發現跨代現象，性別分布平衡，一般認為這是常染色體顯性遺傳，在65~70歲前完全外顯，也有報導不完全外顯和散發病例，散發者和有遺傳者臨床特徵完全一致，通常認為是同一疾病，但目前尚未確定相關基因異常。特發性震顫發病年齡的雙峰特徵提示可能存在兩個不同的異常基因。家族性震顫發病年齡比散發病例早，提示早發的特發性震顫更強烈地受遺傳易感性的影響，遺傳易感性能明顯影響臨床亞型特徵。

發病機制及病理生理

本病的確切病因仍不清楚。其產生可能是外周肌梭傳入和中樞自律性振盪器共同作用的結果。丘腦腹中間核（ventro-intermediate nucleus,VIM)是接受本體感覺傳入的核，其神經元節律性爆發性放電活動可能起了關鍵作用，無論神經電生理記錄還是立體定向手術均證實了這一點。用氧（15【O】）標記的CO2進行PET研究發現，選擇性地雙側小腦、下橄欖核代謝功能亢進。用功能性核磁（FMRI）顯示患肢對側皮質運動和感覺區、蒼白球、丘腦活動增強，雙側齒狀核、小腦半球和紅核活動亢進。這些提示震顫的產生是丘腦和運動皮質至脊髓通路中小腦-橄欖核環路震盪的結果。因為病理解剖沒有特異性改變，異常振動的中樞神經系統“起搏器”的位置尚不清楚，因此推測中樞性振盪器被外周反射增強或抑制，調節震顫的產生和震顫幅度。

臨床表現

多發群體

1.家族史 特發性震顫​又稱為家族性震顫，約60%病人有家族史，呈現常染色體顯性遺傳特徵。研究者對家族史的報導各不相同，從17.4%~100%，造成如此巨大差異的原因是特發性震顫的診斷標準不同。特發性震顫家族史的正確評價有賴于震顫症狀的徵詢以及臨床檢查。

2.發病率 典型的特發性震顫可在兒童、青少年、中老年中發現，在普通人群中發病率為0.3%~1.7%，並且隨年齡增長而增加。大於40歲的人群中發病率增至5.5%，大於65歲的人群中發病率為10.2%。男女之間的發病率無明顯差異，也有報導在瑞典和芬蘭女性與男性的發病率比率為0.5:0.71，特發性震顫可能在左利手的人中更常見。

3.發病年齡 特發性震顫可在任何年齡起病，對起病的高峰年齡有兩種觀點，一種認為起病年齡的分布為雙峰特徵，即在20~30歲和50~60歲這兩個年齡段，另一種觀點認為特發性震顫很少在少年發病，隨著年齡增長發病人數增加，平均起病年齡37~47歲。

4.病程 震顫發病年齡與病情發展無關。大多數學者認為該病始終緩慢進展，從無緩解。由於震顫造成勞動力喪失開始於發病10至20年之後，發生率隨著病程和年齡的增長而增加。

疾病症狀

特發性震顫​唯一的症狀就是震顫，偶有報導伴有語調和輕微步態異常。病人通常首先由上肢開始，主要影響上肢，也可以影響頭、腿、軀幹、發聲和面部肌肉。表現為姿位性震顫，可同時含有運動性、意向性或靜止性震顫成分。震顫可能在指向目的的運動中加重。震顫的頻率為4~8Hz。起病時頻率為8~12Hz，隨著病程和年齡的增加，頻率逐漸降低，幅度逐漸增加。

病人往往在起初數月感到身體內的振動，以後再興奮或疲勞時出現短暫的活動時震顫，再後震顫持續存在。可以短時間內自我控制，對活動的影響不明顯。在這階段姿位性震顫是反射性的，迅速出現，僅持續數秒。隨著震顫幅度的增加，常難以控制，甚至影響工作。即使嚴重的震顫也常有波動，有時再維持姿位時可以暫時消失。震顫幅度、頻率在不同動作、維持不同姿勢時常會變動。這時仍可自我抑制震顫，只是更加困難，時間更短。

一般認為特發性震顫是雙側上肢對稱起病，也可單側上肢起病。一旦上肢影響後常向上發展至頭。面。舌、下頜部。累計軀幹和雙側下肢者少見，僅在病程的晚期出現，而且程度比上肢輕。

典型症狀是手的節律性外展內收樣震顫和屈伸樣震顫，旋前旋後樣震顫（類似於帕金森病）十分少見。書寫的字可能變形，但不會表現為寫字過小。另一個常影響的部位是顱頸肌肉群，頭部、舌或發聲肌均可累計，表現為病人手部嚴重的姿位性震顫和頭部震顫，包括垂直的“點頭”運動和水平的“搖頭”運動。軟齶、舌的震顫會導致發聲困難。

震顫在發病10~20年後會影響活動，隨年齡增長嚴重程度增加，以致完成驚喜活動的能力受到損害，至發病後第六個10年達到高峰。86%的病人在60~70歲，中成長可影響社會活動和生活能力，包括書寫、飲水、飲食、穿衣、言語和操作。增長幅度越大，影響活動能力也越大。震顫對性別的影響無差異。許多因素都可以影響震顫。飢餓、疲勞、情緒激動和溫度（高熱、熱水浴）等會加重震顫。與大多數不自主運動一樣，特發性震顫在睡眠時緩解，也有個別報導，震顫在潛睡中仍然持續存在。

特發性震顫​對乙醇（酒精）的反應時特徵性的。許多病人即使只攝取少量乙醇就可減少震顫。42%~75%病人飲酒後震顫減輕，但只是暫時的，一般維持2~4h，第二日震顫反而加重。很少有報導乙醇對其他類型的震顫有類似作用，乙醇是通過中樞起作用的。

據報導，特發性震顫可以伴有其他運動障礙疾病。在特發性震顫病人中，帕金森病的發病率比正常對照人群高得多，即使在大於60歲的特發性震顫病人中，帕金森病的危險度是同年齡組的隨機人群的24倍。姿位性震顫在包括帕金森病在內的許多運動障礙疾病中很常見，甚至是早期唯一的症狀。如果缺乏嚴格的診斷標準會導致誤診為特發性震顫。

6.6%~47%特發性震顫病人存在肌張力障礙。姿位性震顫在肌張力障礙中也很普遍，特別是書寫痙攣，在肌張力障礙中有7%~23%伴發特發性震顫。痙攣性斜頸常伴有頭部和軀幹震顫表現。

特發性震顫​可出現不典型的震顫表現，有手部的運動障礙、複合的靜止性和姿位性震顫、原發性書寫震顫、局限的發聲震顫、下頜震顫、局限的舌震顫和直立性震顫。

在病程中一直局限於身體某一部位的震顫不能看作為特發性震顫。如舌震顫、下頜震顫、發聲震顫、原發性直立性震顫以及職業性震顫的任務特異性震顫，在病程中出現典型的特徵性震顫時，上述這些局限性震顫才可視為特發性震顫的變異型。

診斷和鑑別診斷

診斷

中、老年中出現雙上肢明顯的持續的姿位性震顫伴有運動性震顫時，應考慮特發性震顫。

(一)特發性震顫​的確診標準

1.雙手或雙側前臂肉眼可見的、持續的姿位性震顫或伴有動作性震顫和身體其他部位的震顫。雙側姿位性震顫可以不對稱，一般持續的震顫幅度較大且可有波動。震顫可影響生活和工作。

2.病程必須超過3年。

3.明確診斷必須排除下列情況

(1)存在除震顫外的其他神經系統異常體徵。

(2)套用可導致震顫的藥物或藥物戒斷狀態和疾病。

(3)震顫發生前3個月內有明確的神經系統外傷，包括頭部外傷與周圍神經外傷分布部位相一致的震顫。

(4)存在可引起震顫的明顯心因性因素。

(5)震顫突然發生或迅速進行性惡化。

（二)可能是特發性震顫的擬診標準

1.與“確診標準”相同的震顫特徵，但震顫並非在好發部位，包括頭部和腿部的姿位性震顫。

2.病程超過3年。

(三)排除特發性震顫的診斷

（1）與確診標準”相同的排除標準。

（2）原發性直立性震顫（直立時雙下肢有14-18Hz震顫）。

（3）局限性發聲震顫（因臨床無法把單獨累及發聲的特發性震顫與舌咽肌張力障礙和其他發聲器官肌張力障礙導致的言語障礙分開）。

（4）局限性姿位性震顫包括職業性震顫和原發性書寫震顫在內的任務特異性震顫。

（5）局限型舌震顫或下頜震顫。

（6）頭部的異常姿勢可能提示頭部肌張力障礙性震顫。

特發性震顫​經常被誤診，通常被認為是帕金森病早期或增強的生理性震顫，診斷標準不統一是主要原因。確診特發性震顫必須除外其他神經系統疾病。目前臨床上可見到符合特發性震顫診斷標準的震顫病人．但又伴有帕金森綜合徵（病）、肌張力障礙、肌痙攣、不安腿綜合徵等錐體外系疾病或周圍神經病。此時的診斷方法可以借鑑變性疾病常用的疊加診斷方法，如帕金森疊加綜合徵。用特發性震顫疊加(ET PLUS)來表示，如特發性震顫疊加帕金森病。

(四）輔助檢查

（1）CT、MRI檢查、正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射斷層掃描(SPECT)，對鑑別診斷有意義。

（2）肌電圖(EMG)可記錄到4～8 Hz的促動肌-拮抗肌同步化連續發放活動，另有約10%患者表現為促動肌-拮抗肌交替收縮。單運動單元分析顯示電衝動是集合性或同步化的。震顫發作期間募集相中新募集的運動單元有異常高的瞬間20～50Hz放電頻率。

（3）基因分析 對確診某些遺傳性肌張力障礙疾病有重要意義。

鑑別診斷

特發性震顫​與帕金森病的鑑別診斷十分重要。帕金森病多在老年發病．此時期也是特發性震顫的多發年齡，因此許多特發性震顫被誤診為帕金森病。雖然典型的帕金森病具有靜止性震顫、肌強直和運動遲緩的特徵，但是病程早期往往缺乏特徵性的表現，特別是起病時僅有震顫，尤其是姿位性震顫（這在帕金森病同樣非常多見），這時容易導致誤診。

帕金森病發展到頭部、唇、舌和下頜震顫很少見。而長期雙手震顫的病人偶爾可發展成為典型的帕金森病，但不清楚其原來就是帕金森病還是特發性震顫後來發展成帕金森病。神經電生理有助於鑑別，帕金森病以姿位性震顫為主時震顫頻率大多為6Hz．特發性震顫的姿位性震顫頻率為4~8Hz．大多數為6~6.5Hz，因此僅從頻率分析難以區別特發性震顫和以姿位性震顫為主的帕金森病。帕金森病若以靜止性震顫為主，鑑別並不很困難，病人在靜止性位置放鬆時震顫幅度比維持某種姿位時大得多，頻率卻低，特發性震顫的靜止性震顫成分與姿位性震顫的頻率差不多相同（大約小0.5Hz），震顫幅度卻小得多。雖然僅靠頻率分析不足以鑑別，但通過靜止性和姿位性的改變對區別兩者還是有幫助的。PET掃描發現特發性震顫病人殼核能正常攝取18F-多巴，基底節多巴胺D2受體功能正常，多巴胺轉運蛋白功能正常，而帕金森病殼核攝取18F-多巴減少，患側基底節多巴胺D2受體功能上調，多巴胺轉運蛋白功能減弱。

增強的生理性震顫與特發性震顫都表現為姿位性震顫和運動性震顫。增強的生理性震顫往往能找到增強震顫的原因，如甲狀腺功能亢進、鋰或丙戊酸中毒、乙醇（酒精）戒斷等。但伴有周圍神經病的增強性生理性震顫和可疑的特發性震顫難以鑑別。這些周圍神經病可以是遺傳性神經病如腓骨肌萎縮症（Charcot-Marie-Tooth病）、肥大間質性多發性神經病(hypertrophic interstitial polyneuritis)或者是吉蘭-巴雷綜合徵恢復期,肌電圖慣性負荷試驗(inertial loading)可以幫助鑑別，如果發現雙手6 - 10Hz的運動性和姿位性震顫，支持特發性震顫的診斷。特發性震顫的腿部震顫與原發性直立性震顫鑑別並不困難，特發性震顫的腿部震顫在行走、站立時都同樣存在，腿部震顫的頻率為7.5 - 10Hz；原發性直立性震顫14 - 16Hz的震顫僅出現於站立時，坐位以及行走時都消失。

疾病治療

大多數特發性震顫​病人僅有輕微的震顫，只有0.5%~11.1%病人需要治療，其中不足50%病人用藥物能很好地控制症狀，其餘病人對藥物不敏感，治療效果不佳，需要肉毒毒素注射或立體定向治療。

藥物治療

l.乙醇(ethanol) 很早發現飲酒可使大部分病人震顫暫時明顯減少，即使是小劑量乙醇（酒精）同樣會產生戲劇性的效果，但2-4h後震顫又再出現，並且幅度更大。臨床發現隨時間延長，需要更多乙醇（酒精）才能抑制震顫。長期用乙醇（酒精）治療特發性震顫會導致酗酒，因此不能以乙醇（酒精）作為長期治療，而且酒精戒斷也會產生震顫。但可以偶爾用乙醇（酒精）控制症狀。乙醇（酒精）的作用機制尚不清楚．可能作用於小腦部位。

2.腎上腺β-受體阻滯劑 普萘洛爾對特發性震顫有肯定治療作用。至今仍未發現其他任何種選擇性或非選擇性腎上腺β-受體阻滯劑的藥效比普萘洛爾更好。大多數報導確認普萘洛爾可以減小手的姿位性震顫幅度，頻率不降低。身體其他部位震顫的效果不很理想，甚至完全無效。治療效果與血藥濃度並不相關，原因不清楚。

腎上腺β-受體阻滯劑阻滯了作用於中樞和外周的內源性兒茶酚胺。研究表明普萘洛爾具有較高的脂溶性能透過血腦屏障作用於中樞系統，因此效果最好。根據脂溶性的大小腎上腺β-受體阻滯劑依次是普萘洛爾、美托洛爾(metoprolol)、索他洛爾（sotalol）和阿替洛爾(atenolol)，但對特發性震顫療效依次是普萘洛爾、索他洛爾、阿替洛爾和美托洛爾。因此腎上腺β受體不只是通過中樞機制起作用，也可通過外周起作用。外周兒茶酚胺受體的位點存在於梭內肌和梭外肌。作用於梭外肌的β2-受體通過縮短顫搐周期起作用，加強姿位性震顫。β2-受體拮抗劑能阻滯這種作用以減輕震顫。

普萘洛爾對特發性震顫療效較好，但仍有相當一部分病人對其反應不理想。症狀緩解者有50%~70幅度可以降低50%- 60%，普萘洛爾的治療效果與劑量呈相關性，雖然個別病人80mg /d已有效，對國外大多數病人來說，120mg/d的劑量仍嫌不足，一般每日需要240～320mg,但更大劑量並不使副作用相應增大。建議普萘洛爾從小劑量開始每日分3次服用，幾日後才會見效，每隔2d增加10~20mg，但長期服藥會導致耐受。長期服用後撤藥要慢（大於l周），以防止心動過速、出汗、震顫和全身不適等戒斷反應。

普萘洛爾治療的相對禁忌證是心功能不全、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯、哮喘或其他支氣管痙攣疾病、胰島素依賴型糖尿病。大多數副作用是相應的腎上腺β受體阻滯作用，脈率降低，但60次以上的心率都能耐受。其他少見的副作用包括疲勞、體重增加、噁心、腹瀉、皮疹、陽痿和精神狀態改變（如抑鬱）。普萘洛爾副作用在治療一段時間後大多可以耐受。如果是哮喘病人則不適套用β2-受體阻滯劑和普萘洛爾，選擇性β1-受體阻滯劑如阿替洛爾和美托洛爾可以套用，前者的效果更好。

某些特發性震顫病人，震顫僅發生在可預見的特殊場合．間歇性服用普萘洛爾能很好地控制症狀。在將發作前1h服藥能有效預防震顫的發生。

3.撲米酮 若特發性病人同時存在慢性阻塞性氣道疾病、心功能不全或周圍血管病，禁忌用普萘洛爾則可首選撲米酮(primidone）治療。對於幅度大的震顫，撲米酮比普萘洛爾更有效，甚至可以把震顫降至無症狀的幅度範圍。

撲米酮是常用的抗癲癇藥物，在上消化道完全被吸收，3~5h內達到血清峰濃度。撲米酮在體內轉化為兩個活性代謝產物，一個是非結合型的苯乙丙二醯胺．約占50%，半衰期24~48h，另以產物苯巴比妥約一半是結合型，半衰期120h。苯巴比妥在慢性給藥過程中，3周后才達到血清穩態濃度。撲米酮的抗震顫作用並不清楚。苯巴比妥具有GABA樣怍用，而撲米酮與卡馬西平、苯妥英的藥理機制相似，都是作用於神經細胞膜，改變離子的流入。

撲米酮治療特發性震顫可用125mg每周2次，最大可用250mg每周3次。該劑量無論對從未接受過治療，還是已用過普萘洛爾的病人都顯著減少震顫幅度。撲米酮治療中1/5病人即使服用極小的劑量也可能出現急性毒性反應，如頭昏、噁心、嘔吐等。所以起始劑量用62.5mg每日1次。加量要慢，每2d增加62.5mg，直至達到治療效果好而又無副作用為度。撲米酮治療震顫，比治療癲癇的副作用大，首劑的急性反應和大劑量的副作用往往導致治療中斷。噁心、嘔吐和共濟失調等是肝酶誘導代謝延緩，但是其代謝產物苯乙丙二醯胺沒有任何副作用 ，苯巴比妥也很少有副作用。如果出現不能耐受的副作用，可用苯巴比妥代替，但只有中等效果。

如果單一用藥效果不理想，可以嘗試普萘洛爾和撲米酮聯合治療。

4.其他藥物 在小樣本的開放性研究中，0.15～0.45mg/d可樂定(clonidine)有效。另外，小劑量氯氮平(clozapine)(18-75mg/d)對大多數病人有效。氯硝西泮(clonazepam)通常對特發性震顫無效，但能鹼小以運動性成分為主的特發性震顫。碳酸酐酶抑制劑（methozolamide)對頭部和發聲震顫高度有效，但也有完全無效的報導

非藥物治療

1.A型肉毒毒素注射( botulinum toxin-A） A型肉毒毒素阻滯周圍神經末梢釋放乙醯膽鹼，導致一定程度的肌無力，對67%的病人有效。最長的有效期是10.5周，無力是最常見的副作用。

2.立體定向手術 立體定向丘腦手術能顯著減輕特發性震顫，但需作腦部手術才能改善症狀者很少。丘腦手術的靶點是丘腦腹中間核以及其下部結構，包括未定帶(zone incerta)和丘腦底核(subthalamic nucleus)，手術包括毀損術和電刺激術。

丘腦毀損術使80%的病人術後獲得中等以上療效，部分病人首次治療效果不理想，2個月後重新手術仍能獲得顯著改善。丘腦腹中間核毀損術適用於單側肢體震顫，1 年內有4%~20%復發。手術併發症包括顱內出血、腦膜炎、感覺異常以及錐體外系損害。手術病死率僅為0.5%。術後可能發生短暫的智慧型缺損、構音障礙、吞咽困難和輕癱。雙側手術可有超過25%出現嚴重併發症。如言語障礙、精神改變和不自主運動永久存在，因此不主張行雙側丘腦腹中間核毀損術。

丘腦腹中間核高頻電刺激術治療效果優於或等同於毀損術。用長期高頻刺激的電極種植於丘腦腹中間核，白天打開刺激器，晚間關閉，療效顯著，而副作用輕微。手術最大的危險性是顱內出血，32%的副作用有輕微不適，如訥吃、腿部肌張力障礙或平衡障礙，但都能忍受，而且關閉刺激器後所有的不適都消失了。雙側種植電極同樣沒有發現嚴重併發症，這特別適用於臨床表現為雙側肢體震顫的病人。

丘腦腹中間核電刺激術具有可逆性，破壞性小，容易適應，可自我調節，可控制雙側肢體症狀等優點。缺點是需經常調節，潛在感染危險性，易受外界磁場干擾。

疾病預後

特發性震顫​發病年齡與預後無關，震顫的嚴重度與死亡率無關。雖然特發性震顫常冠以“良性”，長期或終生處於穩定狀態，但部分嚴重的震顫病人會導致活動困難，減少社會交往活動，最終喪失勞動力，生活自理困難。這種情況一般在起病十餘年後發生，發生率隨年齡增長而上升。可能有多達15%的病人因喪失勞動能力提前退休。

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