激動劑

激動劑（agonist）也稱興奮劑。能增強另一種分子活性、促進某種反應的藥物、酶激動劑和激素一類的分子。激動劑是能增強另一種分子活性、促進某種反應的藥物、酶激動劑和激素一類的分子。其與受體既有高親和力，也有高內在活性，能與受體結合產生最大效應（E_max），也稱完全激動劑。

基本介紹

• 中文名：激動劑
• 外文名：agonist

分類

一般分為選擇性的與非選擇性的兩種。選擇性的只對某一種反應起促進作用，非選擇性的對某一類反應起促進作用。

β受體激動劑

（1）選擇性β₁受體激動劑，如多巴酚丁胺；選擇性β₂受體激動劑如沙丁胺醇、叔丁、喘寧等。β₂受體激動劑通過與氣道靶細胞膜上的β₂受體結合，激活興奮性G蛋白，活化腺苷酸環化酶，催化細胞內ATP轉化為cAMP，細胞內的cAMP水平增加，進而激活cAMP依賴蛋白激酶（PKA），通過細胞內游離鈣濃度的下降，肌球蛋白輕鏈激酶（MCLK）失活和鉀通道開放等途徑，最終鬆弛平滑肌。此外，β受體激動還可抑制肥大細胞與中性粒細胞釋放炎症介質，增強氣道纖毛運動、促進氣道分泌、降低血管通透性、減輕氣道黏膜下水腫等，這些效應均有利於緩解或消除哮喘。

（2）非選擇性的β受體激動劑，如異丙腎上腺素，作用於支氣管β₂腎上腺素受體，使支氣管平滑肌鬆弛，抑制組胺等介質的釋放；興奮β₁腎上腺素受體，增快心率、增強心肌收縮力，增加心臟傳導系統的傳導速度，縮短竇房結的不應期；擴張外周血管，減輕心（左心為著）負荷，以糾正低排血量和血管嚴重收縮的休克狀態。

M受體激動劑

如毛果芸香鹼，其作為眼科降眼壓藥物已使用了一個多世紀，為延長藥效和減少副作用，眼科界醫生作了大量的研究工作。脂質體作為毛果芸香鹼的緩釋載藥系統套用於青光眼的治療，將由於其具有療效好、副作用小、使用方便等特點，具有良好的開發前景。

N受體激動劑

如菸鹼，其是菸草主要的生物鹼，占總生物鹼含量的90%左右，與抵禦蟲害密切相關，也是菸草和捲菸質量的一項重要指標。菸鹼的積累是編碼菸鹼生物合成途徑的結構基因協同表達的結果，而結構基因通常由COI1、JAZ、MYC-2等調節基因控制。目前已鑑定出參與菸鹼和降菸鹼生物合成、調控和轉運的大多數基因。

藥例

選擇性β1受體激動劑

多巴酚丁胺dobutamine

為人工合成品，化學結構與多巴胺相似，有旋光性，臨床所用為消旋體。

【藥動學】與多巴胺相似，口服後易被腸和肝破壞而失效，消除迅速，t_1/2約2分鐘，故一般用靜脈滴注給藥，達到穩態血藥濃度的時間約10-12分鐘。

【藥理作用】多巴酚丁胺左旋體激動α₁受體，右旋體拮抗α₁受體，因而消旋體對α受體的作用被抵消，左旋體和右旋體均可激動β受體，且後者的作用強度是前者的10倍。多巴酚丁胺對血管上的β₂受體影響小。因此消旋多巴酚丁胺作用的綜合結果，主要表現為激動β₁受體。與異丙腎上腺素相比，多巴酚丁胺的增強心肌收縮力作用比加快心率作用顯著，較少引起心動過速，但靜滴速度過快或濃度過高時，則引起心率加快。加快房室傳導和心室內傳導作用與異丙腎上腺索相似。

【臨床套用】用於治療各種不同原因引起的心肌收縮力減弱的心力衰竭，如急性心肌梗死並發的心力袞竭、擴張型心肌病、風濕性瓣膜病引起的心力衰竭、心臟直視手術後所致的低排血量綜合徵等，臨床作為短期支持治療。可增強心肌收縮力，增加心排出量和降低肺毛細血管楔壓，使左室充盈壓明顯下降，同時不加快心率，有利於改善心功能，尚可繼發性地促進排鈉利尿，有利於消除水腫。在用於低排血量和心率慢的心力衰竭患者時，其改善左心室功能的作用優於多巴胺。

【不良反應及注意事項】有心悸、噁心、頭痛、胸痛、氣短等症狀。如出現收縮壓增加（多數增高10-20mmHg，少數升高50mmHg或更多），心率增快（多數在原來基礎上每分鐘增加5-10次．少數可增加30次以上）者，與劑量有關，應減量或暫停用藥。因可加速房室傳導，房顫患者用藥後可能出現心室率增快，故用本藥前先用地高辛，以免發生快速心室率反應。

【禁忌證】梗阻性肥厚型心肌病患者禁用。

非選擇性的β受體激動劑

異丙腎上腺素isoprenaline

為人工合成品，由NA氨基上的氫原子被異丙基取代而成，藥用為其鹽酸鹽。

【藥動學】口服時，腸黏膜細胞即可將其破壞而失效；舌下含服因能舒張局部血管，少量可從舌下靜脈叢迅速吸收；氣霧劑吸入給藥，吸收較快。吸收後主要在肝及其他組織中被COMT代謝，較少被MAO代謝，也較少被去甲腎上腺素能神經末梢攝取，因此作用時間較腎上腺素略長，t_1/2約為2小時。原形及其代謝產物主要經腎排泄。

【藥理作用】對α受體幾乎無作用，對β₁、β₂受體均有強大激動作用。

（1）心臟：激動β₁受體，產生強大的心臟興奮作用，使心肌收縮力增強，心排出量增加，傳導加快，心率加快，收縮期和舒張期均縮短。異丙腎上腺素興奮心臟的作用比腎上腺素強，但主要興奮竇房結，對異位起搏點的影響較弱，所以較少引起心室纖顫等心律失常。

（2）血管和血壓：激動血管上的β₂受體使骨骼肌血管顯著舒張，對冠狀血管也有舒張作用，對腎血管和腸系膜血管舒張作用較弱。由於心臟興奮和外周血管舒張，使收縮壓升高而舒張壓略下降，大劑量靜脈注射時，可引起明顯的血壓下降。

（3）支氣管：激動支氣管平滑肌β₂受體，使支氣管平滑肌鬆弛，還可抑制組胺等過敏介質的釋放，解除支氣管平滑肌的痙攣，擴張支氣管，此作用比腎上腺素強。因為異丙腎上腺素的代謝賢具有β受體拮抗作用，所以長期反覆使用，可致藥效減弱。

（4）代謝：增加組織耗氧量；促進肝糖原分解，升高血糖作用較腎上腺素弱；促進脂肪分解，升高血中游離脂肪酸的作用與腎上腺素相似。

【臨床套用】

（1）支氣管哮喘急性發作：氣霧劑吸入2-5分鐘起效，作用維持0.5-2小時，舌下含服15-30分鐘起效，作用維持約1小時。

（2）房室傳導阻滯：舌下含服或靜脈滴注給藥，治療Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯。

（3）心臟驟停：適用於心室自身節律緩慢，高度房室傳導阻滯或竇房結功能衰竭而並發的心臟驟停，為防止因舒張壓下降而降低冠脈灌注壓，常與NA或間羥胺合用，作心室內注射。

（4）休克：在補足血容量的基礎上，可用於中心靜脈壓高、心排出量低的感染性休克的治療，但改善微循環作用不佳，同時異丙腎上腺素增加心肌耗氧量和心率的的作用對休克不利，目前臨床已少用。

【不良反應及注意事項】常見不良反應有心悸、頭暈，頭痛；缺氧狀態下的患者大劑量吸入異丙腎上腺素易因心肌耗氧量增加導致心律失常、誘發和加重心絞痛；哮喘患者長期濫用異丙腎上腺素可能引起猝死。用藥過程中應注意控制心率。

【禁忌證】禁用於冠心病、心肌炎和甲狀腺功能亢進患者。

M受體激動劑

毛果芸香鹼pilocarpine

該藥又名匹魯卡品，是從毛果芸香屬植物中提出的生物鹼。

【藥理作用】能直接作用於副交感神經節後纖維（包括支配汗腺交感神經）支配的效應器官的M膽鹼受體，尤其對眼和腺體作用較明顯。

（1）眼：滴眼後可引起縮瞭、降低眼壓和調節痙攣等作用。縮瞳：虹膜內有兩種平滑肌，一種是瞳孔括約肌，受動眼神經的副交感纖維膽鹼能神經支配，興奮時瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小；另一種為瞳孔開大肌，受去甲腎上腺素能神經支配，興奮時瞳孔開大肌向外周收縮，使瞳孔擴大。本品可激動瞳孔括約肌的M膽鹼受體，表現為瞳孔縮小，局部用藥後作用可持續數小時至1天。降低眼壓：房水經睫狀體上皮細胞分泌及血管滲出而產生，並經瞳孔流入前房，到達前房角間隙，主要經濾簾流入鞏膜靜脈竇，最後進入血液循環。本品通過縮瞳作用可使虹膜向中心拉動，虹膜根部變薄，從而使處於虹膜周圍的前房角間隙擴大，房水易於經濾簾進入鞏膜靜脈竇，使眼壓下降。調節痙攣：眼在視近物時，通過晶狀體改變凹凸度，使物體能成像於視神經網膜上，從而看清物體，此即為服調節作用。眼的調節作用主要依賴於晶狀體曲度變化。晶狀體囊富有彈性，促使晶狀體有略呈球形的傾向，但由於受到懸韌帶的外向牽拉，可使晶狀體維持在較為扁平的狀態。懸韌帶又受睫狀肌控制，睫狀肌由環狀和輻射狀兩種平滑肌纖維組成，其中以動眼神經支配的環狀肌纖維為主。動眼神經興奮時或毛果芸香鹼作用後使環狀肌向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放鬆，晶狀體由於本身彈性變凸面光度增加，此時只適合於視近物，而難以看清遠物。該藥的這種作用稱為調節痙攣，此作用可在2小時內消失。睫狀肌也受去甲腎上腺素能神經支配，但在眼的調節中不占重要地位，故擬腎上腺素藥一般不影響眼的調節。

（2）腺體：較大劑量的毛果芸香鹼（10-15mg皮下注射）可使汗腺、唾液腺分泌明顯增加也可使淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道黏膜分泌增加。

（3）平滑肌：除上述提及的眼內平滑肌外，毛果芸香鹼尚可使興奮腸道平滑肌，使其張力和蠕動均增加；支氣管平滑肌興奮（誘發哮喘），也可興奮子宮、膀胱、膽囊和膽道平滑肌。

（4）心血管系統：毛果芸香鹼0.1mg/kg靜脈注射時，可使心率和血壓短暫下降，如先用N受體阻斷藥，則可產生明顯的升壓作用。上述兩種作用均可被阿托品所取消，但對其拮抗毛果芸香鹼所致的升壓作用機制尚不清楚，可能與神經節和腎上腺髓質的興奮有關。

【臨床套用】

（1）青光眼：青光眼為臨床常見的眼科疾病，患者以進行性視神經乳頭凹陷及視力減退為主要特徵，並伴有眼壓增高症狀，嚴重者可致失明。低濃度的毛果芸香鹼（2%以下）滴眼可用於治療閉角型青光眼（也稱充血性青光眼）。用藥後可使患者瞳孔縮小、前房角間隙擴大，眼壓下降。但高濃度藥物可致患者症狀加重，故不宜使用。本品對開角型青光眼也稱單純性青光眼的早期也有一定療效，藥物易透過角膜進入眼房，用藥後數分鐘即可見眼壓下降，並可持續4-8小時之久，機制未明。常用1%-2%溶液滴眼。滴眼時應壓迫內眥，避免藥液吸收後產生副作用。

（2）虹膜炎：與擴瞳藥交替使用，以防止虹膜與晶狀體粘連。

（3）其他：本藥口服可用於頸部放射後的口腔乾燥，但在增加唾液分泌的同時，汗液分泌也明顯增加。還可用於阿托品中毒的解救。

【不良反應】該藥過量可出現類似毒蕈鹼樣中毒的症狀，表現為M膽鹼受體過度興奮症狀，可用阿托品對症處理、維持血壓和人工呼吸等。

量效關係

激動劑的量效關係如圖A，表示藥物濃度[D]mol/L與效應E呈雙曲線。如將縱坐標改為最大反應百分率，橫坐標為log[D]，則得出一條左右對稱的S形曲線，如圖B。如將縱坐標改為效應百分率的倒數，橫坐標改為藥物濃度的倒數，則得一直線。