淋巴漿

淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL）為一種少見的非霍奇金淋巴瘤。

基本介紹

• 中文名：淋巴漿
• 外文名：LPL
• 類別：非霍奇金淋巴瘤
• 症狀：淋巴漿細胞性淋巴瘤

概述

淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL）為一種少見的非霍奇金淋巴瘤，約占非霍奇金淋巴瘤的1%左右。是一個由小B淋巴細胞，漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的腫瘤，通常累及骨髓，淋巴結和脾，不表達CD5，大多數病例有血清單克隆蛋白伴高粘滯血症或巨球蛋白血症，同時應排除其他淋巴瘤的漿細胞樣/漿細胞的變異型。在不同的分類系統中命名不同，包括：分化良好的淋巴細胞性，漿細胞樣淋巴瘤（Rappaport），免疫細胞瘤，淋巴漿細胞型（Kiel），漿細胞性～淋巴細胞性淋巴瘤（Lukes-Collins），具有漿細胞樣分化的小淋巴細胞性淋巴瘤，（WorkingFormulation），淋巴漿細胞樣淋巴瘤（免疫細胞瘤）（REAL分類）,淋巴漿細胞性淋巴瘤(WHO)。淋巴漿細胞性淋巴瘤發病緩慢，病程較長，經治療可獲緩解，但不易治癒。

流行病學

淋巴漿細胞性淋巴瘤是一個罕見的腫瘤，占結內淋巴瘤的1.5%。中位發病年齡是63歲，男性稍多（53%）。美國白人男性年發病率為6.1/百萬，女性是5.2/百萬。在英國年發病率是10.3/百萬，中位發病年齡71歲。國內報導較少，尚無大樣本統計分析。

病因學

病因尚不明確。最近，義大利的幾項研究認為，Ⅱ型混合冷球蛋白血症的大多數病例與肝炎病毒C感染有關。干擾素治療有HCV感染和冷球蛋白血症的患者，可使腫瘤消退。肝炎病毒C是一種RNA病毒，它不能整合到宿主基因上，但可感染淋巴細胞，在這些患者的淋巴細胞中曾檢測到該病毒的蛋白。是HCV具有轉化潛能還是這些腫瘤受病毒抗原刺激而產生，還不明確。人類皰疹病毒-8在發病中所起的作用仍存在爭議。偶發的家族性病例表明該腫瘤有基因易感性。

臨床特徵

病變一般累及骨髓、淋巴結和脾，周圍血也可能受累。大約15–20%的病例發生結外浸潤，如肺、胃腸道、眼眶、唾液腺、中樞神經系統和皮膚等。

臨床表現多種多樣。大約25–30%患者無症狀，僅具有免疫球蛋白M帶。大多數患者有血清單克隆IgM異常增多，診斷為Waldenström巨球蛋白血症（WM），並出現高粘滯綜合症(HVS)。IgM副蛋白有自身抗體或冷球蛋白活性時，可導致冷球蛋白血症(Cryoglobulinaemia)或自身免疫現象，如周圍神經病變和冷凝集素病。IgM副蛋白結合到凝血因子、血小板和纖維素上導致凝血性疾病。患者出現皮膚和黏膜的淤點和淤斑。原發性澱粉樣變性是IgM免疫球蛋白病罕見的併發症。Deuel等對227例WM患者相關症狀統計分析後得出：貧血占44%，出血占44%，消瘦占22．9%，神經異常占16．74%，肝腫大占37.9%，脾和淋巴結腫大各占37%。

高粘滯綜合症(HVS)發生在10%－30%的患者，症狀和體徵包括：自發性出血，神經症狀和視網膜病。神經症狀主要是下肢感覺異常和肌電圖改變。患者血漿容量擴大並且可能出現心力衰竭。然而,IgM濃度和血漿粘度、全血粘度以及症狀之間無簡單的線性關係。

有症狀的冷球蛋白血症是WM罕見的併發症。冷球蛋白類在溫度低於37℃時沉澱，溫度上升再溶解。I型冷球蛋白僅包括單克隆免疫球蛋白，而II型冷球蛋白包括多克隆的IgG和單克隆的IgM，具有類風濕因子活性。後者與C型肝炎感染相關，並且具有皮疹，關節痛，雷諾現象等特徵。

形態學

（1）淋巴結

受累淋巴結常有少量淋巴竇和淋巴濾泡存在，也可完全破壞。瘤細胞呈瀰漫分布，沒有假濾泡。腫瘤細胞是小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞（有豐富的嗜鹼性胞質，但核呈淋巴細胞樣）和漿細胞，部分漿細胞有核內或胞質內PAS陽性的球形包涵體（一般是IgM），前者稱Dutcher小體，後者稱Russell小體。可伴有少量免疫母細胞、反應性的上皮樣組織細胞或肥大細胞。個別病例表現為免疫母細胞和核分裂增多，預後較差。

（2）骨髓和外周血

骨髓中腫瘤細胞包括小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞，瘤細胞呈結節樣、間質性、混合性和瀰漫性浸潤。浸潤程度與臨床症狀之間無關。Bartl等從形態學上描述了淋巴細胞漿細胞性、淋巴細胞漿細胞樣和多形性三種的亞型，這些亞型被認為與預後有關.腫瘤細胞可出現在周圍血，血塗片可見小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞混合。

免疫表型

淋巴漿細胞淋巴瘤源於受抗原刺激後向漿細胞分化的外周B淋巴細胞。腫瘤細胞表達B細胞相關抗原（CD19,CD20,CD22,CD79α），另外，CD5、CD10和CD23均(－)，FMC7(+)，BCL-2(+)，BCL-6(－)，PAX-5(+),。腫瘤細胞表面和一些細胞胞質中有免疫球蛋白，通常是IgM型，有時是IgG型，IgD(－)。

細胞遺傳學

6q21-q23缺失是最常見的結構異常，發生40－70%的患者。使用相間的螢光原位雜交技術(FISH)可以特徵性顯示t(9;14),(p13;q32)基因易位和PAX-5基因重排，PAX-5編碼一個B細胞特異性活動蛋白（BSAP）,它在B細胞分化的早期起重要作用。雖然多種染色體數量和結構的異常被描述，但是迄今還未發現與疾病診斷和預後相關的異常。

診斷和鑑別診斷

LPL/WM的診斷應結合臨床表現和病理學所見，並且應排除其他淋巴瘤的漿細胞樣/漿細胞的變異型。

鑑別診斷：(1)小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞性(SLL/CLL)瘤細胞以小淋巴細胞為主，可見“免疫母細胞”，多數有假濾泡增生中心形成，瘤細胞表達表面免疫球蛋白，呈CD5(+),CD23(+),ZAP-70在未突變的病例中陽性。(2)套細胞淋巴瘤(MCL)90%病例免疫表型呈CD5(+),CD23(-),t(11;14)(q13;q32)和cyclinD1過表達支持MCL的診斷。(3)濾泡性淋巴瘤免疫表型呈CD10(+)，BCL-6(+)，t(14;18)(q32;q21)或BCL-2基因重排有助於診斷。(4)漿細胞性骨髓瘤由大量具有顯著核仁的不典型漿細胞組成。溶骨性損害、腎衰竭、IgG或IgA副蛋白常見。免疫表型呈CD138(+)，CD19(-)，CD20(-)。通常出現13q的缺失和14q32（包括免疫球蛋白重鏈的基因位點）的易位。

治療

治療的適應症包括：出現副蛋白不良效應的臨床表現如，高粘滯綜合症：神經病變和眼病變；周圍神經病變；澱粉樣變性病；有症狀的冷球蛋白血症；血液學抑制（血紅蛋白1年的患者，病情進展時再套用仍然有效。大規模單中心研究評估氟達拉濱對未治療和先前治療過患者,療效無明顯差異。在一些小規模的套用克拉屈濱（2-氯脫氧腺苷）的研究中,大多數患者接受了2－4療程，治療反應率為55%－100%。套用克拉屈濱後,反應可發生在治療開始後的1個月，然而在接受4－8周期氟達拉濱治療的182例患者中17%延遲至6個月以上。

嘌呤類似物的中位反應持續時間為13－41月。毒性作用主要是血液學的抑制，60%患者發生3度中性粒細胞減少。長期使用可導致淋巴細胞減少,特別是CD4+、CD8+T淋巴細胞持續缺失。

氟達拉濱和克拉屈濱對於那些對烷化劑原發耐藥或復發的患者是有效的。一項多中心隨機研究,比較氟達拉濱和CAP在92例套用烷化劑復發和難治的患者中的作用,結果表明氟達拉濱有較高的反應率(30%vs.11%)和較長的反應持續時間時間(19monthsvs.3months)。儘管中位生存時間沒有差異，在生存質量方面還是有益的。

嘌呤類似物和烷化劑具有協同作用。新近報導對於曾接受過其他治療並且具有不良預後因素的一些患者,氟達拉濱聯合環磷醯胺可獲得較高的治療反應率。

總之，嘌呤類似物作為WM最初的和後續的治療都是適當的，然而套用克拉屈濱或氟達拉濱的治療持續時間以及哪種嘌呤類似物更優意見尚不一致。

（3）單克隆抗體

抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab)治療LPL/WM的反應率為20%－50%。對於先前未治療的患者,中位反應時間較長。大約30%的患者用美羅華初始治療後不久血清IgM會瞬間升高,可能持續4個月,機制尚未明了,但這並不影響治療,多數患者12周以後血清IgM將會降到基礎水平。因此對有高粘滯症狀或IgM>40g/l的患者應謹慎使用。美羅華聯合化療正處於積極的研究之中。有報導在未治療患者,接受克拉屈濱、環磷醯胺聯用或不聯用利妥昔單抗總反應率分別為93%和89%。最新研究表明美羅華聯合CHOP方案對於部分難治或復發的WM患者有效。

也有一些初步的資料顯示抗CD52單克隆抗體阿侖單抗(CAMPATH-1H)在LPL/WM治療中的作用。由WM臨床試驗小組正在進行的研究中,7例患者接受阿侖單抗治療,其中2例先前已接受過其他治療,結果7例中6例獲得反應,3例反應較小,3例獲得完全反應。毒性反應主要為可逆的Ⅲ/Ⅳ級血小板減少,粒細胞減少,其中1例患者出現長期的全血細胞減少。

（4）血漿置換

血漿置換是指採用等量平衡鹽、低分子右旋糖酐液、20%白蛋白作替代液進行置換，對迅速減少高粘滯綜合症患者的循環IgM水平非常有效。但是它的作用是短暫的，應該配合系統化療來殺傷惡性增殖的淋巴樣漿細胞,以抑制單克隆IgM生成。對於耐藥的患者可作為長期的治療。

（5）其他治療

沙立度胺在免疫調節、血管生成抑制、改變黏附分子表達等方面具有多種作用。在LPL/WM的少部分患者，單獨套用沙立度胺可獲得大約25%的反應率。但大多患者可出現便秘、乏力、周圍神經病等副反應。

一項對干擾素研究顯示，對未治療或預治療的患者給藥6個月可獲得50%反應率，中位反應時間為27個月。

蛋白酶抑制劑硼替佐咪(bortezomib)對難治性和復發的骨髓瘤很有效。硼替佐咪臨床相關劑量可致使WM-WSU細胞系(Wayre州立大學創建)及主要的一些腫瘤細胞死亡,臨床證據表明它可用於對核苷類似物和美羅華治療無效的患者。

套用放射免疫療法131I托西莫單抗僅有一些初步的資料。

（7）大劑量化療

近來，自體幹細胞移植支持下的大劑量烷化劑尤其是苯丙氨酸氮芥（美法蘭）單獨或聯合全身照射，在一小部分患者中套用。由於病人數量太少,隨訪時間太短,不能評估這種療法的作用。少量的同種移植也在進行，並在一些患者獲得完全緩解。大多數患者年齡太大，不能耐受大劑量化療聯合常規的移植術，但這種療法在難治的或復發且經過選擇的患者是有效的。

預後

臨床病程呈惰性，中位總體生存時間（OS）為5年。年齡，血紅蛋白濃度，血清白蛋白和β-2-微球蛋白是非常強的預後因素。一般認為經治療可獲緩解但不能治癒。少數病例可發生向瀰漫大B細胞淋巴瘤轉化，預後差。

展望

對於需治療的慢性淋巴組織增生性疾病而言，最佳的初始治療尚不明確。二線或三線治療的療效不可避免的影響總的臨床過程,因此分析初始治療對生存的影響意義重大。一個前瞻性的隨機試驗已開展，用於比較氟達拉濱或苯丁酸氮芥作為初始治療的效果。它將從治療反應、緩解時間、血液學的參數改善、治療毒性、生活質量、存活率等方面評估療效。謹慎使用免疫表型的標準可以限定LPL/WM患者同質性。利妥昔單抗單獨或與化療聯用的治療效能需要更詳細的研究。