海馬新生神經元在Aβ誘導的神經環路障礙中的作用

《海馬新生神經元在Aβ誘導的神經環路障礙中的作用》是依託浙江大學，由孫秉貴擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：海馬新生神經元在Aβ誘導的神經環路障礙中的作用
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：孫秉貴
• 項目類別：重大研究計畫

項目摘要

澱粉樣蛋白Aβ過表達誘導的神經環路障礙，是導致老年痴呆症（AD）病人記憶等功能下降的重要原因。然而，Aβ誘導神經環路障礙的機制和調控還不清楚。成年動物海馬內可持續生成新的神經元，和成熟神經元相比，它們更容易被誘導產生LTP，因此在突觸可塑性及神經環路調控中具有突出作用。已知Aβ過多導致海馬新神經元生成障礙。由此我們推測，調控海馬內的新生神經元，可能對Aβ誘導的神經環路障礙產生影響。為證實這一推論，我們一方面利用可誘導的CreER-loxP技術，在AD小鼠神經幹細胞中特異性敲除促凋亡基因Bax，使海馬內新神經元的產生增加；另一方面，利用可誘導的CreER-loxP技術，在海馬新生神經元中表達光敏感通道蛋白ChR2，結合光遺傳學以特異性激活這些神經元。然後，通過免疫染色、電生理、腦電圖及行為學等手段，檢測調控海馬新生神經元對Aβ誘導的神經環路障礙的影響，從而為揭示Aβ的致病機理提供新的認識。

結題摘要

老年痴呆症是最常見的一種神經退行性疾病，其發病機制還不清楚。大量研究表明，Aβ在腦中異常聚集是導致老年痴呆症的重要原因。Aβ異常聚集可引起腦內一系列的病理變化，包括澱粉樣斑塊沉積、突觸傳遞障礙、神經網路活動異常、以及學習和記憶等認知功能損傷。然而，如何有效調控Aβ在腦內聚集以及Aβ誘導的病理變化，目前還不十分明了。近年來的研究表明，和以往的認識不同，成年哺乳動物包括人的海馬中新的神經元可持續產生，更重要的是，這些新生成的神經元可以整合到已經存在的神經網路中，並與學習記憶等認知功能相關。然而，新生神經元在AD病理變化中的作用尚不清楚。本項目旨在探討調控成年小鼠海馬新生神經元對AD病理變化尤其是Aβ誘導的病理變化的影響。我們首先嘗試利用不同方法如藥理學、遺傳學、光遺傳學等對成年小鼠海馬中的新生神經元進行調控，包括調控新生神經元的數量和新生神經元的活性，然後利用免疫染色、免疫印跡、電生理、腦電圖記錄、以及行為學等不同技術，從多個方面檢測調控海馬新生神經元對Aβ誘導的病理變化的影響。主要研究結果包括：抑制海馬新生神經元的生成可顯著減少AD小鼠海馬中澱粉樣斑塊的沉積；抑制海馬新生神經元可部分恢復c-Fos在海馬中的表達，提示海馬內神經元活性或神經網路活動受到影響；抑制海馬新生神經元可改善AD小鼠的認知功能；抑制海馬新生神經元可使AD小鼠海馬中鈣結合蛋白calbindin的表達得到部分恢復；抑制海馬新生神經元影響AD小鼠海馬及皮層中APP的剪下；抑制新生神經元生成或抑制新生神經元活性對AD小鼠海馬CA1區LTP以及皮層神經元活動沒有顯著影響。我們的結果提示，抑制海馬新生神經元可能通過影響APP剪下而影響Aβ的產生，進而影響Aβ誘導的病理變化。為進一步深入了解AD發病機制及調控提供了新的認識。