RPS23RG家族在海馬神經環路功能和學習記憶中的作用研究

《RPS23RG家族在海馬神經環路功能和學習記憶中的作用研究》是依託廈門大學，由張雲武擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：RPS23RG家族在海馬神經環路功能和學習記憶中的作用研究
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：張雲武
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

阿爾茨海默病AD患者的海馬神經環路發生損害，出現學習記憶障礙。AD有兩個重要的病理特徵和致病因素：Aβ多肽聚集形成澱粉樣斑和tau蛋白過度磷酸化形成纖維纏結。我們在小鼠基因組中鑑定出新基因家族Rps23rg，是由小鼠Rps23 mRNA發生返座而起源。小鼠RPS23RG家族成員能夠同時抑制Aβ產生和tau磷酸化。前期工作發現人RPS23 mRNA也發生返座，在人基因組中產生1個功能表達的同源蛋白hRPS23RG1。hRPS23RG1抑制Aβ產生和tau磷酸化，其表達在AD中明顯降低。此外，下調小鼠Rps23rg會損害神經突觸功能。我們將在誘導分化形成的人神經細胞中研究hRPS23RG1的生化特性、表達調控、對神經細胞分化和功能的影響、以及參與AD的機制。我們將套用病毒感染和構建基因敲除小鼠，調控海馬區的RPS23RG水平，研究其在海馬神經環路的功能以及對AD病理和學習記憶障礙的治療作用。

結題摘要

本項目研究我們新近在小鼠中鑑定的RPS23RG基因家族對於海馬神經環路功能和學習記憶中的作用，以及該基因家族的異常在阿爾茨海默病AD中的參與。在項目支持下，我們首先確定了人源hRPS23RG1蛋白可以像小鼠RPS23RG1蛋白一樣，通過與adenylate cyclase相互作用，增加cAMP的水平，進而促進PKA的活性，從而抑制GSK-3，最終同時降低A的產生和tau蛋白的磷酸化。更重要的是，我們發現人源RPS23RG1基因的表達在AD病人中有所下降。我們最近又發現人源RPS23RG1基因上有兩個錯義突變和1個同義突變，且兩個錯義突變表現為連鎖突變。通過分析單核苷酸多態性的分型結果和等位基因的分布頻率，我們初步發現這兩個連鎖錯義突變在AD患者中的純合突變率比對照組明顯升高。這些結果提示人源RPS23RG1基因可能參與了AD疾病過程。 此外，我們發現過表達RPS23RG1可以增加神經元的突觸數量和PKA/GSK-3信號通路的活化，並且在小鼠中拮抗因寡聚化A毒性所導致的神經突觸、海馬LTP以及學習認知記憶的損害。這些結果提示，促進RPS23RG基因家族的表達活性可能作為AD疾病治療的一種策略。 我們最近套用TALEN技術構建了Rps23rg1敲除小鼠，發現該基因的純合敲除小鼠仍然可以存活，表明該基因不具備看家基因功能。但這些小鼠的PSD95水平顯著降低，提示其神經突觸功能發生了損害。行為學研究表明Rps23rg1敲除小鼠的認知記憶出現障礙，而電生理學研究證實Rps23rg1敲除小鼠的海馬環路的突觸後膜功能也發生異常。進一步的機制研究發現，RPS23RG1蛋白可以與PSD95相互作用，影響PSD95的降解。 在項目支持下，我們已經發表了標記項目資助SCI論文17篇，並獲得一項中國專利。