泮托拉唑

泮托拉唑化合物是一種白色固體，熔點139-140℃(分解)。pKal3.92；pKa28.19。化學名為5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫醯基-1H-苯並咪唑。臨床上是一種質子泵抑制劑藥物，抑制胃酸分泌。用於治療活動性消化性潰瘍反流性食管炎和卓一艾氏綜合症。

基本介紹

• 中文名：泮托拉唑
• 外文名：pantoprazole 
• CAS號：102625-70-7
• 分子式：C16H15F2N3O4S
• 分子量：383.37000
• 性狀：近乎於白色固體
• 密度：1.51 g/cm3
• 熔點：139-140ºC
• 沸點：586.9ºC 

化合物簡介

基本信息

中文名稱：泮托拉唑

中文別名：氘代泮托拉唑-d3;潘托拉唑;

英文名稱：pantoprazole

英文別名：Pantoprazol;5-difluoromethoxy-2-(((3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl)sulfinyl)-1H-benzimidazole;Pantoprazolum;5-(difluoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole;Pantoprazolum [INN-Latin];Pantoloc;[14C]-Pantoprazole;6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole;Pantozol;5-difluoromethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-pyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole;Protonix;5-difluoromethoxy-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole;Pantoprazol [INN-Spanish];

CAS號：102625-70-7

分子式：C₁₆H₁₅F₂N₃O₄S

結構式：

分子量：383.37000

精確質量：383.07500

PSA：105.54000

LogP：3.75000

物化性質

外觀與性狀：近乎於白色固體

密度：1.51 g/cm³

熔點：139-140ºC, decomposes

沸點：586.9ºC at 760 mmHg

閃點：308.7ºC

折射率：1.642

蒸汽壓：9.37E-14mmHg at 25°C

安全信息

包裝等級：III

危險類別：8

危險品運輸編碼：UN 3265 8/PG 2

WGK Germany：3

危險類別碼：R20/21/22

安全說明：S26-S36/37/39-S45

危險品標誌：Xn

分子結構數據

1、 摩爾折射率：91.35

2、 摩爾體積（cm/mol）：252.7

3、 等張比容（90.2K）：739.9

4、 表面張力（dyne/cm）：73.4

5、 極化率（10-24cm3）：36.21

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:2.4

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:9

4.可旋轉化學鍵數量:7

5.互變異構體數量:2

6.拓撲分子極性表面積106

7.重原子數量:26

8.表面電荷:0

9.複雜度:490

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:1

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

2-巰基-5-二氟甲氧基-1H-苯並咪唑(I)和2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽縮合，生成物(Ⅲ再用間氯過苯甲酸氧化，即得產物。

1. 2-巰甲基-3,4-二甲氧基吡啶的製備

在反應瓶中加入2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽22.8g、硫脲9.1g和95%乙醇120ml,攪拌回流3h.冷卻,再加入2mol/LKOH水溶液120ml,於室溫攪拌10h.冷卻,反應液用氯仿提取,有機相用無水MgSO4乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得白色固體2-巰甲基-3,4-二甲氧基吡啶15.4g,mp113~115ºC.

2. (3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基甲酸乙酯的製備

在反應瓶中加入2-巰甲基-3,4-二甲氧基吡啶9.5g和二氯甲烷100ml,攪拌溶解,冷卻至0ºC,加入氯甲酸乙酯5.7ml和三乙胺8.4ml,室溫攪拌5h.反應液用水洗,有機相用無水MgSO4乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得黃色油狀物(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基甲酸乙酯11.8g.

3. 5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯並咪唑的製備

在反應瓶中加入(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基甲酸乙酯12.6g、5-二氟甲氧基鄰苯二胺12.4g和甲苯100ml,攪拌回流5h.冷卻至5ºC以下,析出結晶,抽濾,用甲苯洗滌,抽乾,乾燥得白色固體5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯並咪唑16.2g,mp118~119ºC.

4. 泮托拉唑的合成

在反應瓶中加入5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯並咪唑7.4g和二氯甲烷100ml,於冰水浴冷卻下,攪拌加入間氯過氧苯甲酸3.5g,室溫攪拌反應5h.用10%K2CO3水溶液洗滌,有機相用無水MgSO4乾燥,過濾,濾液蒸除溶劑,剩餘物用異丙醇重結晶,得白色固體5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑泮托拉唑7.0g,mp138~139ºC(分解).

用途

抗潰瘍藥物。泮托拉唑是一種不可逆的質子泵抑制劑，可在胃壁細胞的酸性環境下被激活為環次磺胺，
再特異性地與胃酸分泌的最終環節—質子泵(即HtK+ATP酶)上的巰基以共價鍵結合，使其喪失泌酸功能。用於十二指腸潰瘍、胃潰瘍、返流性食管炎和卓-艾綜合症，特別是用於潰瘍伴出血、嘔吐或不能進食以及頑固性潰瘍和急性胰腺炎。還可用於預防大手術或嚴重外傷引起的應激性潰瘍。

藥理作用

泮托拉唑為泮托拉唑的鈉鹽，作用與泮托拉唑相同。泮托拉唑為第三代質子泵抑制藥，可選擇性地作用於胃黏膜壁細胞，抑制壁細胞中H，K-ATP酶的活性，使壁細胞內的H不能轉運到胃中，從而抑制胃酸的分泌。泮托拉唑在弱酸環境中比同類藥物更為穩定，被激活後僅與質子泵上活化部位兩個位點結合（而奧美拉唑、蘭索拉唑則顯示更多的與活化部位兩個位點結合），從分子水平上體現出與質子泵結合的高度選擇性。與奧美拉唑和蘭索拉唑相比，泮托拉唑對細胞色素P450依賴酶的抑制作用較弱。此外，泮托拉唑還能減少胃液分泌量並抑制胃蛋白酶的分泌及其活性。泮托拉唑與奧美拉唑療效類似，但止痛效果優於奧美拉唑。泮托拉唑靜脈滴注治療消化性潰瘍及急性胃黏膜病變、複合性潰瘍（止痛、止血）療效顯著，總有效率為98.04%。同時，泮托拉唑能治癒常規或高劑量H2受體拮抗藥治療無效的消化性潰瘍。

毒理作用

急性毒理學研究表明，大鼠靜脈套用本品後半數致死量（LD50）為390 mg/kg， 小鼠為250 mg/kg。慢性毒理學研究顯示，泮托拉唑可引起動物（大鼠、小鼠）血液中胃泌素水平上升，並導致胃黏膜形態學改變和胃重量增加，這種效應具有可逆性，隨用藥終止可自然消失。本品不影響生育，亦無致畸的證據。

藥代動力學

泮托拉泮托拉唑泮托拉唑鈉腸溶片口服後經小腸吸收，吸收不規則，滯後時間達2.46h，達峰時間為3.35h，血漿半衰期為1.18h，血漿蛋白結合率為92%。泮托拉唑的生物利用度在75%以上，主要在肝臟代謝，但與細胞色素P450很少相互作用；經腎臟消除，大約80%以代謝產物的形式隨尿排泄，其餘隨大便排出，血漿清除率為每小時11L。

特點

1. 作用部位準確：諾森（泮托拉唑）只與質子泵上有活性的5、6片斷結合呈高度特異性，而奧美拉唑還與無活性的7、8片斷結合，蘭索拉唑還與無活性的7、8片斷和3片斷結合。
   
3. 藥物相互作用少：諾森不影響肝臟細胞P450酶系的活性，不與同時服用的茶鹼、美托洛爾、地高辛、華法令、硝苯吡啶、避孕藥、苯妥英鈉、優降糖、咖啡因、雙氯滅痛、安替比林、醯胺咪嗪發生相互作用。
   
4. 十二指腸潰瘍和胃潰瘍使用泮托拉唑與奧美拉唑治療的癒合率無明顯差異，泮托拉唑的耐受性更好。
   
5. 諾森對各種原因造成的胃黏膜病變所致的上消化道出血療效與奧美拉唑無差異，不良反應輕微，是治療上消化道出血安全可靠的藥物之一。
   

適應證

1.十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃黏膜病變、複合性潰瘍及所致急性上消化道出血。

2.反流性食管炎。

3.胃泌素瘤（卓-艾綜合徵）。

4.與其他抗菌藥物（如克拉黴素、阿莫西林和甲硝唑）配伍套用，能根除幽門螺旋桿菌感染，減少十二指腸潰瘍和胃潰瘍復發。

禁忌證

1.對泮托拉唑過敏者。

2.哺乳期婦女。

3.妊娠頭3個月婦女。

4.在根除幽門螺桿菌感染的聯合療法中，有中、重度肝腎功能障礙的患者禁用本品，因為目前尚缺乏聯合療法對這類患者療效及安全性的臨床經驗。

用法用量

1.（1）伴幽門螺旋桿菌感染的十二指腸潰瘍或胃潰瘍（聯合療法）；泮托拉唑（每次40mg，每天2次） 阿莫西林（每次1g，每天3次） 克拉黴素（每次500mg，每天3次）；或泮托拉唑（每次40mg，每天2次） 甲硝唑（每次500mg，每天3次）+克拉黴素（每次500mg，每天3次，或泮托拉唑每次40mg，每天2次） 阿莫西林（每次1g，每天3次） 甲硝唑（每次500mg，每天3次）。在聯合療法中，有甲硝唑的方案僅在其他方案不能根除幽門螺旋桿菌感染的情況下方能使用。聯合療法一般持續7天，此後如症狀持續存在，需繼續服用泮托拉唑以保證潰瘍的完全癒合，維持用量為每天40mg。（2）不伴幽門螺旋桿菌感染的十二指腸潰瘍或胃潰瘍和反流性食管炎：每天早晨口服40mg。個別病例，特別是在其他治療方法無效的情況下，可將劑量加倍（即每天80mg）。十二指腸潰瘍通常在2周內癒合；胃潰瘍和反流性食管炎需要治療4周。個別病例療程可延長至4周（十二指腸潰瘍）或8周（胃潰瘍和反流性食管炎）。

2.靜脈滴註：每次40mg，每天1～2次。臨用前將10ml專用溶劑注入凍乾粉小瓶內，再將溶解後的液體加入100ml氯化鈉注射劑中稀釋後給予，13～50min內滴完。

不良反應

泮托拉唑耐受性好。

1.偶有頭暈、失眠、嗜睡、噁心、腹瀉、便秘、皮疹、肌肉疼痛等症狀。個別病例可出現水腫、發熱和一過性視力障礙（視物模糊）。

2.大劑量使用時可出現心律失常、氨基轉移酶增高、腎功能改變、粒細胞降低等。

注意事項

肝、腎功能不全者。

2.泮托拉唑服用時切勿咀嚼。

3.泮托拉唑注射劑只能用氯化鈉注射劑或專用溶劑溶解稀釋，禁止使用其他溶劑或藥物溶解稀釋，並且須在4h內用完。

與其它藥物的相互作用

1.泮托拉唑可減少生物利用度取決於胃內pH值的藥物（如酮康唑）的吸收，這也適用於口服泮托拉唑之前的短暫時間內所套用的藥物。

2.泮托拉唑的活性成分在肝臟內通過細胞色素P450酶系代謝，因此凡通過該酶系代謝的其他藥物均不能除外與之有相互作用的可能性。然而專門檢測許多這類藥物，如卡馬西平、咖啡因、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、乙醇、格列本脲、美托洛爾、硝苯地平、苯妥英鈉、茶鹼、華法林和口服避孕藥，卻未觀察到泮托拉唑與它們之間有明顯臨床意義的相互作用。

3.泮托拉唑與同時使用的鹼性抗酸藥也沒有相互作用。

專家點評

1.對H-K-ATP酶的選擇作用強。

2.耐受性好。

3.安全性高，肝、腎功能障礙及老年亦可套用，且無需調整劑量。

4.對肝藥酶（細胞色素P450）的影響極弱，與其他藥合用時的安全性和有效性均高於奧美拉唑和蘭索拉唑。