注射用重組人凝血因子Ⅷ，本品用於血漿凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏的甲型血友病治療。在糾正或預防出血、急診或擇期手術中，本品起到暫時代替缺失的凝血因子的作用。
基本介紹
- 藥品名稱：注射用重組人凝血因子Ⅷ
- 外文名稱：Recombinant Coagulation Factor Ⅷ for Injection
- 是否處方藥：處方藥
- 主要適用症：血漿凝血因子Ⅷ缺乏的甲型血友病治療
- 用法用量：詳見下文
- 不良反應：詳見下文
- 主要用藥禁忌：詳見下文
- 劑型：乾粉劑
- 批准文號：JS20050025
- 藥品名稱：注射用重組人凝血因子Ⅷ
- 藥品類型：處方藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,妊娠分級,
成份
本品主要成份為重組人凝血因子Ⅷ。
本品加入了蔗糖（0.9-1.3%）、甘氨酸（21-25mg/ml）和組氨酸（18-23mM）。產品中還含有氯化鈣(2-3mM)、鈉（27-36mEq/L）、氯(32-40mEq/L)、聚山梨酯80（≤64-96µg/ml）、咪唑(≤20µg/1000IU)、磷酸三丁酯（≤5µg/1000IU）和銅（≤0.6µg/1000IU）。
本品加入了蔗糖（0.9-1.3%）、甘氨酸（21-25mg/ml）和組氨酸（18-23mM）。產品中還含有氯化鈣(2-3mM)、鈉（27-36mEq/L）、氯(32-40mEq/L)、聚山梨酯80（≤64-96µg/ml）、咪唑(≤20µg/1000IU)、磷酸三丁酯（≤5µg/1000IU）和銅（≤0.6µg/1000IU）。
性狀
白色或淺黃色乾粉劑。
適應症
本品用於血漿凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏的甲型血友病治療。在糾正或預防出血、急診或擇期手術中，本品起到暫時代替缺失的凝血因子的作用。
規格
250 IU/瓶，500 IU/瓶，1000 IU/瓶
用法用量
在瓶簽上本品用國際單位標示rFⅧ（重組人凝血因子Ⅷ）的效價，其效價用一期法測定。復溶後的藥物必須在藥物溶解後3小時內注射完畢。建議使用包裝內提供的靜脈注射用器具。
一般性治療方法和療效評估
下述劑量提供了一般性指導原則。須強調的是不同患者達到止血所需要的本品劑量各不相同，應視患者的需要、FⅧ缺乏的嚴重程度、出血的嚴重程度、抗體存在的情況和期望達到的FⅧ水平而定。治療時監控患者的FⅧ尤為重要。FⅧ水平為療效評估的重要因素。為達到滿意療效，必要時使用劑量可高於計算值。如果按公式計算的劑量注射後未達到預期的FⅧ水平，或出血未得到控制，應懷疑患者體內是否存在抗體。通過實驗室檢查可檢測和定量抗體。存在抗體時，不同患者所需的FⅧ劑量差異較大，可根據療效最佳化治療方案。某些低抗體滴度([10BU)的患者套用FⅧ製劑成功治療後，並未產生免疫記憶應答抗體滴度升高。通過評估FⅧ的水平和臨床療效進行適宜治療。對FⅧ產生記憶應答或具有高滴度抗體的患者，必要時可選擇其他治療藥物，如凝血因子IX複合物製劑、抗血友病因子（豬源性）、重組激活凝血因子Ⅶa或抗抑制劑凝血因子複合物。
劑量計算
體內FⅧ水平升高的百分比可用每公斤體重注射本品的劑量（IU/kg）乘以每公斤體重每個單位的2%(2%/IU/kg)計算而得。計算方法依據血漿FⅧ和重組AHF在臨床使用的劑量，下面舉例說明：
預計的FVIII升高值(%)=#注射單位*2%/IU/kg/體重
70kg的成年人：1400IU*2%、/IU/kg/70kg
或者
需要的劑量(IU)=體重(kg)*預計的FVIII升高值/(2%/IU/kg)
15kg的兒童：15kg*100%/(2%/IU/kg)=750IU
參照下述指導原則，根據出血的類型和嚴重程度計算到達止血所需要的注射劑量。
一般性治療方法和療效評估
下述劑量提供了一般性指導原則。須強調的是不同患者達到止血所需要的本品劑量各不相同，應視患者的需要、FⅧ缺乏的嚴重程度、出血的嚴重程度、抗體存在的情況和期望達到的FⅧ水平而定。治療時監控患者的FⅧ尤為重要。FⅧ水平為療效評估的重要因素。為達到滿意療效，必要時使用劑量可高於計算值。如果按公式計算的劑量注射後未達到預期的FⅧ水平，或出血未得到控制，應懷疑患者體內是否存在抗體。通過實驗室檢查可檢測和定量抗體。存在抗體時，不同患者所需的FⅧ劑量差異較大，可根據療效最佳化治療方案。某些低抗體滴度([10BU)的患者套用FⅧ製劑成功治療後，並未產生免疫記憶應答抗體滴度升高。通過評估FⅧ的水平和臨床療效進行適宜治療。對FⅧ產生記憶應答或具有高滴度抗體的患者，必要時可選擇其他治療藥物，如凝血因子IX複合物製劑、抗血友病因子（豬源性）、重組激活凝血因子Ⅶa或抗抑制劑凝血因子複合物。
劑量計算
體內FⅧ水平升高的百分比可用每公斤體重注射本品的劑量（IU/kg）乘以每公斤體重每個單位的2%(2%/IU/kg)計算而得。計算方法依據血漿FⅧ和重組AHF在臨床使用的劑量，下面舉例說明：
預計的FVIII升高值(%)=#注射單位*2%/IU/kg/體重
70kg的成年人：1400IU*2%、/IU/kg/70kg
或者
需要的劑量(IU)=體重(kg)*預計的FVIII升高值/(2%/IU/kg)
15kg的兒童：15kg*100%/(2%/IU/kg)=750IU
參照下述指導原則，根據出血的類型和嚴重程度計算到達止血所需要的注射劑量。
參照下述指導原則，根據出血的類型和嚴重程度計算到達止血所需要的注射劑量。
輕微出血（表層出血、早期出血、出血到關節）-治療所需的血漿活性FVIII水平為20-40%：維持治療血漿中水平的必要劑量為10-20IU/kg，如進一步出血，按上述劑量再次注射；
中等出血（肌肉、口腔、關節出血和外傷、小手術）-治療所需的血漿活性FVIII水平為30-60%：維持治療血漿中水平的必要劑量為15-30IU/kg，必要時，在12-24小時之間再按上述劑量注射1次；
危及到生命的出血（顱內、腹內或胸廓內出血、胃腸出血、中樞神經系統出血、咽後或腹膜後或髂腰肌膜出血）骨折顱部外傷-治療所需的血漿活性FVIII水平為80-100%：維持治療血漿中水平的必要劑量為開始給予40-50IU/kg，每8-12小時按20-25IU/kg注射1次；
手術（較大的外科手術）-治療所需的血漿活性FVIII水平大約為100%：維持治療血漿中水平的必要劑量為術前給予50IU/kg，並確定FVIII活性100%，必要時，開始注射6-12小時後，按上述劑量重複注射持續10-14天，直至痊癒。
預防
正如Nilsson 等人報導，AHF（抗血友病因子）濃縮劑定期注射可預防出血。
使用說明
本品復溶、注射和靜脈注射用器具及針頭的處理必須小心謹慎。經皮注射的針頭如被血液污染可傳染病毒包括HIV(AIDS)和肝炎。一旦發生損傷，應立即觀察。一次性使用的針頭用完後放入保護套中。靜脈注射用的全部器具包括復溶後的本品均應廢棄，按生物安全程式進行處理。
復溶
操作前須清洗雙手。
除去真空
1.未開蓋的稀釋液和濃縮劑進行加溫，溫度不能超過37℃，99°F。
2.分別除去塑膠頂蓋後（圖A），酒精消毒橡膠塞。注意：千萬不要打開橡膠塞。
3.去除雙向針頭一端的保護套，將針頭刺入稀釋液瓶的橡膠塞（圖B）。
4.去除雙向針頭另一端的保護套，倒轉稀釋液瓶後，針頭以一定的角度刺入濃縮劑瓶的橡膠塞（圖C）。
5.濃縮劑瓶中的真空會把稀釋液抽吸到瓶中。稀釋液瓶以一定的角度對準濃縮劑瓶，以便稀釋液直接射入到濃縮劑的瓶壁上（圖C）。避免產生過多的氣泡。如稀釋液未抽吸到濃縮劑瓶中，說明瓶中真空不足，該瓶濃縮劑不能使用。
6.移去稀釋液瓶和雙向針頭後（圖D）輕搖，直到濃縮劑完全溶解，避免產生過多的氣泡（圖E）。
7.用酒精再次消毒復溶後的本品橡膠塞，在空氣中自然乾燥。
8.濃縮劑粉末全部溶解後，用包裝中提供的帶過濾針頭的注射器把溶液吸入到注射器中（圖F）。再用提供的靜脈注射用器具替換過濾針頭，進行靜脈注射。注意：進行靜脈穿刺應緊緊抓住一個翼或二個翼；此時不能使用針頭護套。
9.如果同一患者注射量超過1瓶，在連線靜脈注射針頭之前，需分別用未使用過的一次性過濾針頭將兩瓶溶液抽吸入同一注射器中。
10.注射用溶液及容器在使用前須肉眼檢查有無顆粒物質和顏色變化。
注射速度
注射速度應根據每個患者的反應，5-10分鐘或更短時間注射完，患者的耐受性良好。
輕微出血（表層出血、早期出血、出血到關節）-治療所需的血漿活性FVIII水平為20-40%：維持治療血漿中水平的必要劑量為10-20IU/kg，如進一步出血，按上述劑量再次注射；
中等出血（肌肉、口腔、關節出血和外傷、小手術）-治療所需的血漿活性FVIII水平為30-60%：維持治療血漿中水平的必要劑量為15-30IU/kg，必要時，在12-24小時之間再按上述劑量注射1次；
危及到生命的出血（顱內、腹內或胸廓內出血、胃腸出血、中樞神經系統出血、咽後或腹膜後或髂腰肌膜出血）骨折顱部外傷-治療所需的血漿活性FVIII水平為80-100%：維持治療血漿中水平的必要劑量為開始給予40-50IU/kg，每8-12小時按20-25IU/kg注射1次；
手術（較大的外科手術）-治療所需的血漿活性FVIII水平大約為100%：維持治療血漿中水平的必要劑量為術前給予50IU/kg，並確定FVIII活性100%，必要時，開始注射6-12小時後，按上述劑量重複注射持續10-14天，直至痊癒。
預防
正如Nilsson 等人報導，AHF（抗血友病因子）濃縮劑定期注射可預防出血。
使用說明
本品復溶、注射和靜脈注射用器具及針頭的處理必須小心謹慎。經皮注射的針頭如被血液污染可傳染病毒包括HIV(AIDS)和肝炎。一旦發生損傷，應立即觀察。一次性使用的針頭用完後放入保護套中。靜脈注射用的全部器具包括復溶後的本品均應廢棄，按生物安全程式進行處理。
復溶
操作前須清洗雙手。
除去真空
1.未開蓋的稀釋液和濃縮劑進行加溫，溫度不能超過37℃，99°F。
2.分別除去塑膠頂蓋後（圖A），酒精消毒橡膠塞。注意：千萬不要打開橡膠塞。
3.去除雙向針頭一端的保護套，將針頭刺入稀釋液瓶的橡膠塞（圖B）。
4.去除雙向針頭另一端的保護套，倒轉稀釋液瓶後，針頭以一定的角度刺入濃縮劑瓶的橡膠塞（圖C）。
5.濃縮劑瓶中的真空會把稀釋液抽吸到瓶中。稀釋液瓶以一定的角度對準濃縮劑瓶，以便稀釋液直接射入到濃縮劑的瓶壁上（圖C）。避免產生過多的氣泡。如稀釋液未抽吸到濃縮劑瓶中，說明瓶中真空不足，該瓶濃縮劑不能使用。
6.移去稀釋液瓶和雙向針頭後（圖D）輕搖，直到濃縮劑完全溶解，避免產生過多的氣泡（圖E）。
7.用酒精再次消毒復溶後的本品橡膠塞，在空氣中自然乾燥。
8.濃縮劑粉末全部溶解後，用包裝中提供的帶過濾針頭的注射器把溶液吸入到注射器中（圖F）。再用提供的靜脈注射用器具替換過濾針頭，進行靜脈注射。注意：進行靜脈穿刺應緊緊抓住一個翼或二個翼；此時不能使用針頭護套。
9.如果同一患者注射量超過1瓶，在連線靜脈注射針頭之前，需分別用未使用過的一次性過濾針頭將兩瓶溶液抽吸入同一注射器中。
10.注射用溶液及容器在使用前須肉眼檢查有無顆粒物質和顏色變化。
注射速度
注射速度應根據每個患者的反應，5-10分鐘或更短時間注射完，患者的耐受性良好。
內容物
本品一次使用的包裝含有以下內容物：適量的滅菌注射用水，滅菌的雙向針頭、滅菌的過濾針頭和靜脈注射用器具。
不良反應
對曾接受治療的患者（PTPs）進行了臨床研究，注射4160次發生不良反應109例（占2.6%）。13例與藥物至少有間接關係，另7例無法評估。因此在11個患者中發生的20 例不良反應或無法評估，或至少與本品有間接關係，僅0.5%的不良反應與注射的藥物有關係。與藥物有間接關係的不良反應包括注射部位的局部反應（2例）、頭暈（2例）、出疹（2例）、味覺改變（1例）、血壓升高（1例）、瘙癢(1例)、人格解體（1例）、噁心（1例）和鼻炎（1例）。72名（PTPs）嚴重甲型血友病患者曾接受本品平均治療54 天，未產生FⅧ抗體。
未曾接受治療的患者(PUPs)和少量接受過治療(MTP)的患兒臨床研究中，18 例不良反應至少可能與藥物有關，其中8名患者因產生抗體而引發的併發症（前述臨床藥理部分的10名患者包括這8名患者）：靜脈穿刺前臂出血、便秘、腺病、出疹，1名患者出現貧血、面色蒼白、胃腸炎和嚴重中耳炎。
上市後經驗
下列不良反應主要來自於上市後經驗和發表的文獻，一般無法估計其準確的比例。接受前一代產品治療的患者，尤其是年幼患者或以前接受過其他FⅧ濃縮劑的患者，發生嚴重的變態反應和過敏反應病例非常罕見。個別患者會產生低血壓。報導出現風疹也十分罕見。本品以蔗糖作配方，雖未報導這些嚴重的不良反應，但也可能會發生。曾有報導使用本品會產生呼吸困難的不良反應。
未曾接受治療的患者(PUPs)和少量接受過治療(MTP)的患兒臨床研究中，18 例不良反應至少可能與藥物有關，其中8名患者因產生抗體而引發的併發症（前述臨床藥理部分的10名患者包括這8名患者）：靜脈穿刺前臂出血、便秘、腺病、出疹，1名患者出現貧血、面色蒼白、胃腸炎和嚴重中耳炎。
上市後經驗
下列不良反應主要來自於上市後經驗和發表的文獻，一般無法估計其準確的比例。接受前一代產品治療的患者，尤其是年幼患者或以前接受過其他FⅧ濃縮劑的患者，發生嚴重的變態反應和過敏反應病例非常罕見。個別患者會產生低血壓。報導出現風疹也十分罕見。本品以蔗糖作配方，雖未報導這些嚴重的不良反應，但也可能會發生。曾有報導使用本品會產生呼吸困難的不良反應。
禁忌
對該產品不耐受或有過敏反應者
對鼠或倉鼠蛋白過敏者
對鼠或倉鼠蛋白過敏者
注意事項
本品用於治療FⅧ缺乏的出血障礙。注射本品之前，應確診患者FⅧ缺乏。
甲型血友病患者接受治療後，可能會產生FⅧ的中和抗體，尤其是嚴重的血友病患兒在治療的第一年內，或曾用少量FⅧ治療的任何年齡患者，產生抗體的情況尤為常見。甲型血友病患者在治療的任何時間都有可能產生抗體。根據血友病治療中心的建議，對接受任何FⅧ濃縮劑治療的患者，包括本品，須通過臨床觀察和實驗室檢測密切監控患者FⅧ抗體產生的情況。
文獻報導套用抗血友病因子濃縮劑治療患者中，可產生下述症狀：低血壓、風疹、胸部壓迫感伴過敏反應。也有報導套用前一代產品KOGENATE發生變態和過敏反應，但非常罕見，主要發生在兒童和曾接受過其他FⅧ濃縮劑治療的患者中（詳見不良反應-上市後經驗）。嚴重的過敏反應須採取緊急搶救措施如注射腎上腺素和吸氧。
產生鼠或倉鼠蛋白的抗體
臨床研究中觀察了患者是否對鼠或倉鼠蛋白產生血清學反應。結果表明未發現患者對這些蛋白產生特異性抗體，注射本品也未發現對動物蛋白的嚴重過敏反應。雖然未曾觀察到這些過敏反應，但應意識到患者可能對鼠或倉鼠蛋白的過敏，應警惕過敏反應的早期症狀（如蕁麻疹、局部或全身風疹、哮喘和低血壓）。如果發現這些症狀，建議患者停止使用該產品，並應及時和醫生聯絡。
本品不含血管性假性血友病因子(von Willebrands factor)，故不能用於血管性假性血友病的治療。
甲型血友病患者接受治療後，可能會產生FⅧ的中和抗體，尤其是嚴重的血友病患兒在治療的第一年內，或曾用少量FⅧ治療的任何年齡患者，產生抗體的情況尤為常見。甲型血友病患者在治療的任何時間都有可能產生抗體。根據血友病治療中心的建議，對接受任何FⅧ濃縮劑治療的患者，包括本品，須通過臨床觀察和實驗室檢測密切監控患者FⅧ抗體產生的情況。
文獻報導套用抗血友病因子濃縮劑治療患者中，可產生下述症狀：低血壓、風疹、胸部壓迫感伴過敏反應。也有報導套用前一代產品KOGENATE發生變態和過敏反應，但非常罕見，主要發生在兒童和曾接受過其他FⅧ濃縮劑治療的患者中（詳見不良反應-上市後經驗）。嚴重的過敏反應須採取緊急搶救措施如注射腎上腺素和吸氧。
產生鼠或倉鼠蛋白的抗體
臨床研究中觀察了患者是否對鼠或倉鼠蛋白產生血清學反應。結果表明未發現患者對這些蛋白產生特異性抗體，注射本品也未發現對動物蛋白的嚴重過敏反應。雖然未曾觀察到這些過敏反應，但應意識到患者可能對鼠或倉鼠蛋白的過敏，應警惕過敏反應的早期症狀（如蕁麻疹、局部或全身風疹、哮喘和低血壓）。如果發現這些症狀，建議患者停止使用該產品，並應及時和醫生聯絡。
本品不含血管性假性血友病因子(von Willebrands factor)，故不能用於血管性假性血友病的治療。
孕婦及哺乳期婦女用藥
未曾套用本品進行動物繁殖的研究。孕婦使用本品是否會引起胎兒損傷或影響生殖能力尚未明確。只有必需時，本品才能在妊娠和哺乳期套用。
兒童用藥
對未接受過和接受過少量本品的患兒（n=62）已進行了安全性和有效性的研究。本品適用所有年齡的兒童，包括新生兒、嬰兒、兒童和青少年。
老年用藥
本品的臨床研究中，由於65 歲或65 歲以上的患者例數不足，所以不能確定老年患者與年輕患者是否存在不同反應。然而根據KOGENATE®和其他AHF 產品的臨床經驗。老年和年輕患者之間並無差異。對接受本品的老年患者，根據每個人的情況而選擇劑量。
藥物相互作用
目前尚未發現和其他藥物存在藥物相互作用。
藥物過量
目前尚無藥物過量的報導。如懷疑藥物過量，密切注意不良反應並採取適當的措施。
臨床試驗
在北美和歐洲，71 名嚴重甲型血友病患者參加了為期個6月的套用本品進行家庭治療的研究，這些患者年齡為12-59 歲，曾接受過其他重組FⅧ和血漿抗血友病因子的治療。該研究中共進行3995 次靜脈注射，總計7，400，000 單位本品。研究期間治療659 次出血，共注射951 次本品。多數情況下（89.5%）通過一次或兩次注射就能成功止血，每次平均使用劑量約28IU/kg。定期注射治療占76%。有9名患者在11 次手術中套用本品治療，這些手術包括1例腦瘤切除術、2例膝蓋置換術、2例關節滑膜切除術（其中1例伴跟腱拉長）、2例包皮環切術、3例疝氣修補術和3例拔牙。所有病例顯示了滿意的止血效果。
臨床研究中，本品被套用在未曾接受過治療的出血患者（PUPs）和接受過少量治療的兒童出血病例中(MTPs)。61 例PUPs/MTPs 接受本品的治療。通過一次或兩次靜脈注射本品就能有效止血。其中10 名患者產生了抗體，占15%。該研究中，約一半的患者治療期在20 天以上，產生抗體的情況與其他患兒使用血漿FⅧ和重組FⅧ時是一致的。
臨床研究中，本品被套用在未曾接受過治療的出血患者（PUPs）和接受過少量治療的兒童出血病例中(MTPs)。61 例PUPs/MTPs 接受本品的治療。通過一次或兩次靜脈注射本品就能有效止血。其中10 名患者產生了抗體，占15%。該研究中，約一半的患者治療期在20 天以上，產生抗體的情況與其他患兒使用血漿FⅧ和重組FⅧ時是一致的。
藥理毒理
藥理作用
本品採用重組DNA 技術生產，其生物學活性與從血漿中提純的FⅧ相同，用於治療傳統的血友病（甲型血友病）。
毒性研究
致癌、致突變和對生殖能力的損傷
對超劑量（遠大於臨床使用最高劑量）rFⅧ的潛在致突變性進行了體外評價，未發現逆轉突變和染色體畸變。對動物使用rFⅧ進行了體內評價，其劑量是臨床最高劑量的10-40 倍，亦證明rFⅧ不存在潛在的致突變作用。rFⅧ在動物體內潛在致癌作用的長期觀察未曾進行。
本品採用重組DNA 技術生產，其生物學活性與從血漿中提純的FⅧ相同，用於治療傳統的血友病（甲型血友病）。
毒性研究
致癌、致突變和對生殖能力的損傷
對超劑量（遠大於臨床使用最高劑量）rFⅧ的潛在致突變性進行了體外評價，未發現逆轉突變和染色體畸變。對動物使用rFⅧ進行了體內評價，其劑量是臨床最高劑量的10-40 倍，亦證明rFⅧ不存在潛在的致突變作用。rFⅧ在動物體內潛在致癌作用的長期觀察未曾進行。
藥代動力學
在北美對20 名嚴重甲型血友病患者進行藥代動力學研究。在與前一代產品KOGENATE®藥代動力學比較研究中，本品的結果與KOGENATE®結果相似。本品注射10 分鐘後，FⅧ平均恢復率為2.1±0.3%/IU/kg，KOGENATE®2.4±0.7%/IU/kg，兩者無統計學差異（可信區間0.815-1.01）。本品平均生物學半衰期與KOGENATE®相似，平均為13小時，與從血漿中提純的抗血友病因子（AHF）半衰期相似。rFⅧ和本品都能縮短活化部分凝血活酶時間。本品恢復率和半衰期在治療的24周內沒有改變，表明持續有效，無證據表明產生了FⅧ抑制物。37 例患者（用本品治療24 周后），一次注射本品10分鐘後，FⅧ平均恢復率為2.1%/IU/kg，與基線、治療第周和12周平均恢復率無顯著改變。
貯藏
本品需冷藏（2-8℃；36-46℉）。該產品在有效期之前在室溫下（不超過25℃，77℉）可保存3個月。禁止冷凍。有效期後禁止使用。使用前應避光保存於包裝盒內。
包裝
1瓶注射用重組人凝血因子Ⅷ
2.5ml 滅菌注射用水
1支滅菌雙向針頭
1支滅菌過濾針頭
1套滅菌的靜脈注射組
2.5ml 滅菌注射用水
1支滅菌雙向針頭
1支滅菌過濾針頭
1套滅菌的靜脈注射組
有效期
24 個月
執行標準
進口藥品註冊標準JS20050025
妊娠分級
FDA妊娠分級：C
