注射用重組人凝血因子VIII(注射用重組人凝血因子VIII)

注射用重組人凝血因子VIII，適用於甲型血友病（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）患者出血的控制和預防。甲型血友病患者的手術預防。本品不含血管假性血友病因子，因此不適用於治療血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）。.

基本介紹

• 藥品名稱：注射用重組人凝血因子VIII

成份

重組人凝血因子Ⅷ。

性狀

為白色餅狀物，按標示量加入稀釋液復溶後應為澄明液體，無可見不溶性微粒。

適應症

適用於甲型血友病（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）患者出血的控制和預防。甲型血友病患者的手術預防。本品不含血管假性血友病因子，因此不適用於治療血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）。

規格

500IU

用法用量

任捷應在有甲型血友病治療經驗的醫師指導下使用。任捷的劑量和治療持續時間取決於患者因子Ⅷ缺乏的嚴重程度、出血的部位與範圍以及患者的臨床狀況。應根據患者的臨床反應調整給藥劑量。在大手術或危及生命的出血事件中，對此替代治療進行監控尤為重要。任捷所標示的一個國際單位(IU)的因子Ⅷ的活性大約相當於1ml正常人血漿中的因子Ⅷ的含量。所需因子Ⅷ劑量的計算基於實踐經驗，即每公斤體重的1IU因子Ⅷ平均可使血漿因子Ⅷ的活性升高約2IU/dL。可用下面的公式計算所需劑量：需要劑量（IU）=體重(kg)×因子Ⅷ期望升高值（IU/dL或）×0.5[(IU/kg)/(IU/dL)]對下列出血的控制和手術預防，根據以下的分期，因子Ⅷ活性不應低於下述相應階段的特定血漿因子活性水平（以正常值的或IU/dL表示）。

禁忌

本品禁用於已知對製劑的任何成份有超敏反應史的患者和已知對倉鼠蛋白有超敏反應史的患者。

注意事項

1.一般注意事項：患者對任捷的臨床反應可能存在個體差異。若使用推薦的劑量未控制出血，應測定血漿中凝血因子Ⅷ水平，並給予足夠劑量的任捷，以獲得滿意的臨床反應。若患者血漿因子Ⅷ水平未達到預期水平，或給予預期劑量後出血未控制，還應懷疑是否存在抑制物（中和抗體），並應做適當檢測。2.過敏性反應和重度超敏反應：使用任捷可能發生變態反應型超敏反應。應當將超敏反應（包括蕁麻疹[皮疹伴瘙癢]、全身性蕁麻疹、胸部緊壓感、哮鳴和低血）和過敏性反應的早期症狀告知患者。如果發生變態或過敏性反應，應當立即停用任捷，並給予適當醫療處理，包括休克的治療。若出現上述症狀，根據反應的種類和嚴重程度，應建議停用任捷，並進行緊急治療。3.中和抗體：使用凝血因子Ⅷ產品的患者可能出現有活性的中和抗體（抑制物）。與使用所有凝血因子Ⅷ產品一樣，使用任捷時應通過適當的臨床觀察或實驗室檢測，監測患者是否有抑制物形成。已有在使用任捷後產生抑制物的報告。如果血漿中的因子Ⅷ活性未達到預期的水平，或在合適的劑量下出血沒有得到控制，則應測定是否存在因子Ⅷ抑制物。在存在因子Ⅷ抑制物（尤其是高於5BU的高滴度抑制物）的患者中，因子Ⅷ治療可能無效，應考慮換用其它治療方法。抑制物在既往未接受過因子Ⅷ產品治療的患者中很常見，在既往接受過治療的患者中也有報告。4.抗倉鼠蛋白抗體的形成：任捷含有痕量中國倉鼠卵巢細胞（CHO細胞）蛋白。在接受任捷治療的患者中，可能會發生對該非人源哺乳動物蛋白的超敏反應。5.實驗室監測檢查：根據臨床指征，應使用一期法監測患者血漿的因子Ⅷ活性水平，以確定達到並維持足夠的因子Ⅷ水平。推薦根據臨床指征，使用因子Ⅷ活性恢復值和其它藥代動力學參數指導給藥劑量。監測因子Ⅷ抑制物的形成。如果血漿中的因子Ⅷ活性未達到預期的水平，或在合適劑量下出血沒有得到控制，則應測定是否存在因子Ⅷ抑制物，並採用Bethesda單位(BU)確定抑制物的滴度。6.相容性：在缺少相容性研究的情況下，復溶後的任捷不能與其它藥品共用同一導管或容器給藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品尚未進行動物生殖方面的研究。尚不清楚本品是否會對胎兒造成傷害，或是否會影響生殖能力。尚無關於因子Ⅷ替代治療對分娩影響的研究信息。尚不清楚本品是否會被分泌至人類乳汁中。由於甲型血友病在女性中罕有發生，因此缺乏妊娠和哺乳期套用因子Ⅷ產品的經驗。只有在有明確指征時才能在妊娠女性和哺乳期女性中使用本品。

老年用藥

本品的臨床試驗尚未納入≥ 65歲受試者。總體而言，老年患者的劑量選擇應個體化。

藥理毒理

藥理作用：活化因子Ⅷ是活化因子IX的輔因子，可加快因子X轉化為活化因子X。活化的因子X可將凝血酶原轉化為凝血酶，凝血酶將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，纖維蛋白可形成不溶性凝塊。本品（注射用重組人凝血因子Ⅷ，BDDrFⅧ）是重組DNA產品，其功能特點與內源性因子Ⅷ相當。因子Ⅷ是甲型血友病（典型性血友病）患者缺乏的特異性凝血因子。本品給藥可升高因子Ⅷ的血漿水平，並可使這些患者的凝血缺陷得到暫時糾正。毒理研究：重複給藥毒性大鼠重複給藥試驗：SD大鼠(4/性別/組)接受本品0 (溶劑)、200、400、800、1600 IU/kg/天的每日一次靜脈給藥，給藥10或11天。本試驗的NOAEL（未觀察到毒性反應劑量）≥1600 IU/kg/天。SD大鼠（10/性別/組）每日一次靜脈給予本品，劑量為0（溶劑）、50、250、1250 IU/kg/天，給藥4周。在本品給藥動物中，存在對本品的劑量相關性抗體誘導反應。在250和1250 IU/kg/天劑量組的少數動物中，APTT（活化部分凝血酶原時間）輕微延長。認為APTT的輕微延長繼發於抗BDDrFVIII抗體的應答反應，該應答反應可能會中和外源性重組人因子Ⅷ和大鼠內源性因子Ⅷ活性。此中和反應會導致APTT延長。本試驗的NOAEL≥1250 IU/kg/天。猴重複給藥試驗：食蟹猴每天一次靜脈給予BDDrFVIII，劑量為0 (溶劑) (1/性別)、800 (2/性別)、1250 (2/性別) IU/kg/天，共給藥7天。在第7天，與既往未接受給藥的動物相比，4隻既往接受過給藥的動物中的3隻動物的血漿因子Ⅷ活性下降。這提示出現了抗體應答，使外源性重組人因子Ⅷ和猴內源性因子Ⅷ活性均受到中和。但在該試驗中，未對抗BDDrFVIII抗體進行檢測。本試驗的NOAEL≥1250 IU/kg/天。食蟹猴（3/性別/組）靜脈給予本品 4周，劑量為0（溶劑）、50、250和1250 IU/kg/天。除進行了全面性臨床檢查、臨床實驗室檢查和屍檢外，還分別在試驗前、第13、20和28天，評估了因子Ⅷ的血漿活性；在試驗前和第28天，對抗本品抗體及其中和活性進行了檢測。試驗中發現1隻動物死亡，3隻因處於瀕死狀態而被處死。這些動物的死亡發生於計畫採血日（第20和第28/29天）或在採血日後不久，每隻動物的主要體徵是靜脈注射部位的出血和/或明顯貧血。與給藥相關的臨床體徵是廣泛性出血和靜脈注射部位瘀傷。2隻瀕死動物出現體重下降，1隻瀕死動物出現食物攝入下降。在250和1250 IU/kg/天劑量組的動物中，出現了劑量和時間依賴性抗BDDrFVIII抗體，並伴有APTT延長、紅細胞指數(PCV、Hb和RBC計數)下降，和因子Ⅷ血漿活性下降。可觀察到的治療相關性病變僅限於靜脈注射部位及其它散在部位的出血，這些變化主要見於250和1250 IU/kg/天劑量組的動物。組織學方面的治療相關性變化包括靜脈注射部位及各種其它器官的出血，包括心臟、皮下組織、膀胱、脊椎管、骨骼肌、胃腸道和結締組織。心臟是出血和水腫這類組織學病變的易發部位，並可伴繼發性炎症及早期纖維化，有時與心肌退行性病變有關。關於本試驗中所觀察到的所有不良影響，認為與對重組人因子Ⅷ和猴內源性因子Ⅷ的中和抗體應答有關。中和抗體應答可導致獲得性血友病綜合徵，並易發多器官出血，以及死亡、垂死、貧血和出血誘發的炎症。本試驗的NOAEL為50 IU/kg/天。但在任何劑量下，均未觀察到與BDDrFVIII免疫原性無關的不良影響。致突變試驗：BDDrFVIII靜脈給藥，劑量為2490、4980、9960 IU/kg/天，小鼠骨髓微核試驗結果為陰性。局部耐受性試驗：在猴中開展的重複給予Xyntha試驗中，對局部注射部位進行了鏡檢評估。所有試驗動物，包括對照組的注射部位均可見紅斑。鏡檢結果：在接受Xyntha注射的動物中以及對照組動物中的注射部位，可見輕、中度血管周圍和血管嗜中性粒細胞浸潤性炎症和/或纖維化，並常伴有出血。接受Xyntha注射的試驗動物中，出血程度較對照組更重。

藥代動力學

在一項關鍵性交叉設計的臨床試驗中，30例既往接受過治療的患者[PTPs] (≥ 12歲) 單次輸注本品50 IU/kg，隨後注射另一種全序列重組因子Ⅷ（FLrFⅧ，Advate?）作為對照；或首先單次輸注FLrFⅧ，隨後再套用本品。採用一期法，測定了這兩種製品的血液內濃度。在平均Cmax和AUC∞方面，本品與FLrFⅧ比值的90%置信區間處於預先定義的界限內（80 %～125 %），證明本品與FLrFⅧ具有藥代動力學等效性。此外，在本試驗中，25例PTPs患者接受劑量為50 IU/kg的本品單次注射，之後隨訪6個月。基線與第6個月比較，藥代動力學參數相似，表明本品的藥代動力學特點不存在時間依賴性變化；在本品的Cmax和AUC∞平均數值方面，第6個月與基線比值的90 %置信區間處於預先確定的界限內（80 %～125 %）。

貯藏

於2～8 ℃避光保存和運輸。禁止冷凍。

有效期

36個月。