格列高利大學的前身為羅馬學院（Roma College）。1551年2月18日，在當時還是加泰羅尼亞總督的聖·弗蘭西斯·波吉亞（Saint Francis Borgia，第三任耶穌會總會長）的資助下，耶穌會創始人羅耀拉·聖依納爵（Saint Ignatius of Loyola）在位於卡比托利歐山（Capitoline Hill，羅馬七丘之一）的一所房子裡建立了傳授語法、人文科學以及基督教義的學校（“School of Grammar, Humanity, and Christian Doctrine”）。這所學校被稱為羅馬學院（Collegium Romanum），連同與之相鄰的一個小型的圖書館。
學生超過千名後，羅馬教皇格列高利十三世計畫為它選一個更適合的地址。於是，羅馬Via del Corso大街附近的兩個街區被徵用，並委託建築師Bartolomeo Ammannati設計全新的更宏偉的大樓。新大樓於1584年落成，在後來被稱為羅馬學院廣場， 在多利亞潘普利宮殿（Palazzo Doria Pamphilj）的對面。因為教皇格里高利十三世的贊助，因為他也成為了格列高利大學著名的奠基者 （“founder and father"），格列高利也因此成為這所大學的名字。由於獲得了更大的空間，學校增設了教會史和教會禮儀兩門學科。這時，學校在數學，物理，天文學也取得了巨大的聲望。目前世界通用的公曆就是，1582年教皇格列高利十三世在當時的大學教授日耳曼數學家、耶穌會士克拉維（Christopher Clavius）的協助下，改正公元前46年所頒行的儒略曆的錯誤而頒行的格列高利歷 。此間，傑出的數學家、物理學家、發明家、耶穌會士基歇爾（Athanasius Kircher）也在此任教。沒多久，學校新宿舍也相繼開放，住宿學生達兩千多人。由於大學禮拜堂無法容納這么多學生，在1626和1650年間，羅馬聖依納爵堂（Church of Sant'Ignazio）被重建，後來它成為該地區主要的巴洛克式的教堂之一。
近現代
在1773年，耶穌會被壓制之後，大學被轉交給了羅馬教區的神職人員。1824年年5月17日，它又由教皇利奧十二（Pope Leo XII）還給了耶穌會。繼1870年新義大利王國的革命軍隊管制羅馬後，義大利新政府沒收了該大學的財產，這迫使大學再度轉手，這次是學院街（ Via del Seminario）上的鮑羅麥歐宮（Palazzo Borromeo ）。正是在這一點上，教皇庇護九世（Pope Pius IX）允許學校承擔的“宗座大學”稱號。隨著羅馬的管制後的困難局面，大學的學術研究也受到顯著的影響。由於缺乏空間，大學不得不放棄所有院系，除了神學和哲學。因為混亂，導致學生人數急劇下降，在1875年只有不足250名學生。然而，大學自身亦開始逐步重塑。1876年，教會法律學院從羅馬智慧大學（University of Rome La Sapienza）調到格里高利大學，大學逐漸能夠重新擔負許多學科的教學。1930年，大學報告廳。
在第一次世界大戰後，教皇本篤十五世以及後來的教皇庇護十一世（Pope Pius XI）致力於創建一個全新的大學，以更好的適應其發展的需求，因為格列高利大學仍在使用之前的的鮑羅麥歐宮。本篤十五收購了位於羅馬奎利那雷山（Quirinal Hill，著名的羅馬七丘之一）的一塊地區作為新校址，與另一所耶穌會名下的宗座聖經學院（Pontifical Biblical Institute或稱為Biblicum，於1509年成立）相毗鄰。1924年12月27日，本篤十五的繼任者，庇護十一世，為大學新大樓的建設奠定了基石。這棟具有新古典主義風格的大樓由建築師朱利奧（Giulio Barluzzi）設計，並於1930年落成。自從新校區成立後，格列高利大學在院系和教授，以及在其地域學科的數量，繼續擴大。
今天，格列高利大學，包括6個院系和4個研究所，分布於著名的“Piazza della Pilotta”廣場區域的四周。
格列高利協會的三個圖書館有近120萬冊圖書，特別在神學、哲學、文化、文學等領域。這些圖書館始建於羅馬學院。然而，在1872年，圖書館的45,000冊手稿、檔案被義大利新政府沒收；他們被四處分散，其中一部分被存放於羅馬維托里奧·埃馬努埃萊二世國家圖書館（Vittorio Emanuele II National Library）。自1928年以來，圖書館坐落於大學的新校區。多數圖書館的館藏（820000卷），是被安置在與Palazzo Centrale 毗鄰的一個六層高塔上。另外的6萬冊，被安置在六個閱覽室內，每個具有容納多達400名學生座位。儲備庫的包含許多古老而珍貴的書籍，以及包括16世紀的許多珍稀版本。
格列高利大學外觀
1930年，大學報告廳。