作用機制
絲裂原活化蛋白激酶( MAPK) 通路可以從有活性的細胞
外感受器向細胞
內感受器 傳遞信號。RAF-MEK-ERK 通路是其中最明確的通路之一, 其在導致瘤形成的毒性中是一個關鍵的驅動器。在一般情況下, 原癌基因產物( Ras) 的活化誘發了薄膜的局部化和 RAF 的二聚作用。目前已確定 RAF有3個亞型: ARAF, BRAF 和 CRAF。這3個 RAF家族成員可磷酸化 MAPK / ERK 激酶( MEK), 其中BRAF可能是
黑色素瘤最危險的催化劑。MEK 1 / 2雙特異性蛋白激酶是唯一已 知的BRAF 酶作用物。MEK 突變在癌症中少見, 但MEK 的活動顯現了 BRAF 信號突變的危險。激活的 MEK 能夠磷酸化為下游的主要目標 ERK。ERK 是細胞生長和增殖關鍵的調節器。該 MAPK通路可表述為 Ras -RAF-MEK-ERK。
黑色素瘤BRAF V600E 突變可導致 BRAF 通路激活, 包括 MEK 1 和 MEK2。 臨床前數據顯示BRAF改變的細胞對 MEK 抑制劑特別敏感。
曲美替尼是一種絲裂原活化細胞外信號調節激酶1( MEK 1 / 2)
可逆性抑制劑, 主要通過對 MEK 蛋白( 胞外信號相關激酶( ERK) 通路的上游調節器)的作用, 影響 MAPK 通路,
抑制細胞增殖。因此, 本品在體內、 體外均可抑制 BRAF V600 突變陽性的黑色素瘤細胞的生長。
藥效學
一項關於 A375P( BRAFv600E 黑色素瘤細胞)異種移植物模型的分析結果顯示, 單劑量套用本品可顯著的減少 ERK 磷酸化8h 以上。連續給藥4d 後, 可觀察到抗增殖作用: Ki67( 細胞增殖的標誌) 表達受到抑制, p27( 細胞凋亡的標誌) 表達得到增強。在這項研究中, 未發現本品通過血腦屏障, 腦組織本品含量非常低。在另一項
II期臨床試驗中, 每日給予本品2mg, 可以觀察到 ERK 磷酸化和Ki67表達被抑制。這些改變在 BRAF 或 NRAS突變的黑色素瘤患者中最顯著。與基線值相比, 中位ERK 磷酸化降低了62%, Ki67降低了83%。
臨床評價
本品單用或與達拉菲尼聯用於 BRAFV600E或V600K 基因突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。
一項國際多中心、 隨機、 開放陽性對照的III期臨床試驗, 納入 322 例 BRAFV600E 或V600K 突變陽性的轉移性
黑色素瘤患者。這些患者先前未接受過 晚期轉移性疾病的化療, 或先前未接受過BRAF抑制劑或 MEK 抑制劑治療。患者中位年齡54歲, 男性占 54%, 超過 99% 為白種人。BRAFV600E 和V60 0K 變異陽性患者比例分別為87%和12%, 或兩者均有( <1%)。後續替代治療開 始之前, 治療組患者的中位持續時間為4.9個月, 對照化療組為3.1個 月。51 例( 47%) 患者因疾病惡化從對照化療組轉移到治療組, 主要的療效指標為無進展生存期( PFS) 。患者根據先前是否運用化療治療晚期或轉移性疾病和
乳酸脫氫酶水平, 隨機接受本品( 2mg, qd, n=214) 或對照化療( 包括每3周由靜脈給予達卡 巴嗪1000mg·m 或紫杉醇175mg·m, n=108)。治療直到病情惡化或出現不可耐受的毒性。結果顯示, 治療組 PFS在統計學上有顯著性改善, 治療組和對照組PFS分別為4.8和1.5個月( P<0.0001), HR 為0.47; 客觀緩解率( ORR) 分別為22%和8%, 其中, 完全緩解率( CR) 分別為2%和0, 部分緩解率( PR) 分別為20%和8%; 治療組中位緩解期為5.5個月, 而對照組則沒有觀察到。
另一項開放、 隨機、 對照的II期臨床試驗, 納入162例BRAFV600E 或V600K 突變陽性的轉移性
黑色素瘤患者。這些患者先前未接受過晚期轉移性疾病的化 療治療, 或未接受過 BRAF 抑制劑或MEK 抑制劑治療。 患者中位年齡 53 歲, 男性占57%, 超過99%為白種人, BRAFV600E 和V600K變異陽性患者比例分別為85% 和15%。所有患者隨機分為3組( 1∶1 ∶1), 均口服達拉菲尼( 150mg,bid), 其中兩組再同時口服曲美替尼 ( 1 或 2mg,qd)。主要評價指標為皮膚
鱗狀細胞癌發生率、 無進展生存期、 緩解情況, 次要指標為總存活期等。治療直到病情惡化或出現不可耐受的毒性, 平均療程14個月。結果, 2mg 治療組和對照組的總緩解率分別為76%和54%( P=0.03), 其中, CR 分別為9%和4%, PR分別為67%和50%; 中位緩解期分別為10.5和5.6個月。皮膚鱗狀細胞癌發生率分別為7%和19%( P=0.09), PFS分別為9.4和5.8個月, HR 為0.39( P<0.001)。另外, BRAF 變異亞型( V600E 占85%, V600K 占15%) 表現出相似的完全緩解率。
第3項開放的
II期臨床試驗納入兩組患者, 患者之前曾套用過 BRAF 抑制劑治療 的 BRAF 突變黑色素瘤患者為 A 組( n=40) , 曾接受過化學治療和( 或) 免疫療法為 B組( n=57) 。所有患者均口服本品2mg, qd。結 果: A 組沒有 得到明確的客觀緩解, 11例患者( 28%) 病情穩定( SD), 中位無進展生存期為1.8個月。B組1例患者( 2%) 完全緩解, 13例( 23%) 部分緩解, 29例( 51%)病情穩定( 明確的RR 為25%), 中位 PFS 為4.0 個月。1 例同 時有BRAFK601E 和V600R 突變的患者部分緩解期得到延長。
安全性
在2項484例患者參與的II和
III期臨床試驗中, 4%因發熱永久停藥; 最常見、 可導致治療中斷的不良反應有左室射血分數降低、 腎衰竭、 肺炎、 腹瀉、 皮疹、 發熱和寒戰等。其中發熱、 寒戰、 噁心、 皮疹和左室射血分數降低最容易導致本品減量。
本品常見( >10%) 或較嚴重( 3級或4級) 不良反應包括: 一般症狀 ( 發 熱、 畏寒、 疲勞、 外周性水腫)、 皮膚和皮下組織疾病( 皮疹、 盜汗、 乾性肌膚、 痤瘡樣皮炎、 光化性角化病、 紅斑、 皮膚瘙癢、 甲溝炎)、胃腸功能紊亂( 口腔炎、 噁心、 嘔吐、 腹瀉、 腹痛、 便秘及口乾等)、 神經系統疾病( 頭痛、 頭暈)、 呼吸系統疾病( 咳嗽、 口咽疼痛)、 肌肉骨骼疾病( 關節痛、 肌痛、背部疼痛、 肌肉痙攣、 四 肢疼痛)、 代謝及營養障礙( 食慾下降、 脫水)、 失眠、 淋巴水腫、 高血壓、 尿路感染、 腎衰竭及實驗室檢查異常( 白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、 血小板 減少症、 AST 升高、 ALT 升高、 GGT 升高、 低蛋白血症、 鹼性磷酸酶升高、 低鈉血症、 低蛋白血症、 低磷血症、 低鉀血症、肌酐升高、 低鎂血症、 高鉀血症、 高 鈣血症、 低鈣血症、 貧血、 高膽紅素血症)。少見的不良反應有味覺異常、 視力模糊、 短暫失明、 乾眼、 胰腺炎、 毛囊炎、 疹性膿皰、
蜂窩組織炎、 多汗、 過度角化、
心動過緩、 橫紋肌溶解症等。
此外, 本品還會引起原發惡性腫瘤、 出血、 靜脈血栓栓塞、 心肌病、
間質性肺疾病、 嚴重皮膚毒性、 嚴重發熱反應、 高血糖等嚴重不良反應。
用量與用法
本品推薦劑量為2mg, qd, 餐前1h或餐後2h口服, 可單用或與達拉菲尼聯用( 150mg, bid) 。