新型SENP1抑制劑的設計、合成及抗前列腺癌活性的研究

《新型SENP1抑制劑的設計、合成及抗前列腺癌活性的研究》是依託上海交通大學，由陸紹永擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：新型SENP1抑制劑的設計、合成及抗前列腺癌活性的研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：陸紹永
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，其死亡率高且預後差, 發現抗前列腺癌的治療靶點及抗癌藥物對控制前列腺癌發病率、提高病人生存質量、降低死亡率都具有十分重要的意義。在前期研究中，我們發現SUMO 化特異性蛋白酶 1(SENP1)對前列腺癌的發生髮展具有重要作用，並初步篩選到一系列可以有效促進前列腺癌細胞凋亡的SENP1小分子抑制劑。這些抑制劑不與SENP1發生共價反應，易於改造，不同於目前發現的作用於SENP1的共價抑制劑。本課題擬在此基礎上，設計並最佳化小分子結構，進一步發現在分子水平和細胞水平上都高效的SENP1抑制劑，揭示其和 SENP1的作用方式和機理，系統評估其對前列腺癌的藥效學和毒理學效應，以獲得理想的抗前列腺癌化合物。這些研究不僅為SENP1作為新的抗前列腺癌的靶標闡明藥理依據，也為開發具有自主智慧財產權的抗前列腺癌創新藥物奠定先導化合物基礎，從而為前列腺癌的治療提供新的解決方案。

結題摘要

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，其死亡率高且預後差，發現抗前列腺癌的治療靶點及抗癌藥物對控制前列腺癌的發病率、提高病人生存質量、降低死亡率都具有十分重要的意義。SUMO化特異性蛋白酶1(SUMO-specific proteases, SENP1)在前列腺癌的發生髮展中發揮重要的作用，闡明SENP1蛋白的活化機制，發現抑制SENP1活性的小分子抑制劑，能夠為前列腺癌治療提供有效的解決方案。項目申請人通過分子動力學 (Molecular dynamics, MD) 模擬自由的SENP1，SUMO1-RanGAP1和SENP1-SUMO1-RanGAP1複合物，研究發現底物SENP1-RanGAP1破壞SUMO1和RanGAP1的疏水作用，促使異構肽從反式到順式的構象變化。順式的異構肽結構能夠最優得結合到SENP1的催化位點，進行最佳的催化反應。進一步通過量子力學/分子力學(QM/MM)方法研究SENP1的催化反應機制，研究揭示SENP1的催化去SUMO化過程需要經歷2個過程。第一個過程是SENP1的Cys603親核硫負離子進攻SUMO1 Gly97的骨架羰基碳原子，形成第一個四面體中間體；第二個過程是RanGAP1從SENP1-SUMO1-RanGAP1複合物解離下來，形成醯基酶中間體，然後水解生成自由的SUMO1和SENP1。在SENP1催化去SUMO化反應中，研究揭示Cys603的親核進攻是反應速率的決速步，而且我們計算的催化反應的勢能能壘為20.2 kcal/mol，與已經報導的實驗和結構數據很好的符合一致。在SENP1小分子抑制劑發現方面，項目申請人利用計算機輔助藥物分子方法虛擬篩選SENP1活性位點，得到新型的苯甲酸氨基苯甲酸酯小分子抑制劑。根據分子對接的作用模式，設計了一系列該分子的衍生物，利用MM-GBSA結合自由能方法評價設計的小分子抑制劑與SENP1的結合能力，選出50個評價最好的小分子衍生物，利用化學合成方法合成。通過構建的SENP1抑制劑分子水平和細胞水平的篩選平台，得到最好抑制活性的2-(4-苯基)-2-氧乙基-4-苯甲酸氨基苯甲酸小分子抑制劑，抑制活性為2.4微摩爾。而且，該抑制劑能夠有效地誘導SENP1高表達的前列腺癌細胞株細胞周期和凋亡。該類小分子化合物有望開發成為新的抗前列腺癌腫瘤的藥物，對抗腫瘤藥物的開發具有重要的意義。