利用小分子se2研究以SENP1為中心的SUMO化修飾信號轉導網路

《利用小分子se2研究以SENP1為中心的SUMO化修飾信號轉導網路》是依託上海交通大學，由吳英理擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：利用小分子se2研究以SENP1為中心的SUMO化修飾信號轉導網路
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：吳英理
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

蛋白質的SUMO化修飾參與了包括了蛋白質的定位、相互作用、基因的轉錄、DNA複製、信號轉導和細胞周期調控等許多重要的細胞生物學過程。SUMO化是一個可逆性的修飾過程，SUMO修飾的逆反應過程是由一組SUMO特異性蛋白酶（SENPs）來完成的。目前已知的哺乳動物SENPs有6種，其中由於SENP1能夠通過調節HIF1a，調節雄激素受體轉錄活性，在腫瘤的發生和發展中起重要作用並作為潛在的治療靶標而受到廣泛重視。我們最近通過虛擬篩選和體內體外的活性檢測發現一種活性小分子se2能夠有效抑制SENP1的活性。本項目擬套用此小分子發現和鑑定以SENP1為中心的SUMO化修飾靶蛋白，揭示其信號轉導網路，並明確此小分子對前列腺癌可能的治療效應。研究結果將對SENP1的功能信號網路研究具有重要的推進作用，從而提升我國在蛋白質SUMO化修飾研究領域的水平，並有望獲得具有自主智慧財產權的小分子SENP1抑制劑。

結題摘要

蛋白質的SUMO化修飾參與了包括了蛋白質的定位、相互作用、基因的轉錄、DNA複製、信號轉導和細胞周期調控等許多重要的細胞生物學過程。SUMO化是一個可逆性的修飾過程，SUMO修飾的逆反應過程是由一組SUMO特異性蛋白酶（SENPs）來完成的。目前已知的哺乳動物SENPs有6種，其中由於SENP1能夠通過調節HIF1，調節雄激素受體轉錄活性，在前列腺癌的發生和發展中起重要作用。但是由於SUMO化蛋白豐度較低，而SENP1的活性較強，大多數SENP1在前列腺癌中的底物並不清楚。我們通過虛擬篩選和體內體外的活性檢測發現小分子SE2能夠有效抑制SENP1的活性。以SE2為工具，抑制SENP的活性，從而提高細胞內SUMO化蛋白水平，並結合定量蛋白質組學，我們鑑定了900多個潛在的SUMO化底物。生物信息學分析發現，剪下體蛋白得到明顯富集。我們證實，HSP1A1，HSPA2及USP39等是新的SUMO化底物。其中，我們進一步明確了USP39的SUMO化位點。SUMO位點突變的USP39可促進前列腺癌細胞的增殖。這些SUMO化底物蛋白的發現將進一步拓展我們對蛋白質功能的了解，揭示SENP在前列腺癌中的致病機制，從而為前列腺癌的治療提供新的靶標。