新型腎臟內源性高血壓拮抗因子的研究

《新型腎臟內源性高血壓拮抗因子的研究》是依託四川大學，由李惠萍擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：新型腎臟內源性高血壓拮抗因子的研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李惠萍
• 依託單位：四川大學

項目摘要

腎臟在高血壓發病中起著重要的作用。我們首創了在髓袢升支粗段表達持續性活化血管緊張素受體的URO-AT1R（N111G）轉基因小鼠，發現該小鼠不僅基礎血壓正常，而且在給予高鹽飲食或者長期血管緊張素灌注後血壓升高幅度明顯低於野生型小鼠，提示該轉基因小鼠具有一定的抗高血壓的特性。目前高血壓的研究領域中常用的動物模型多為高血壓易感型，這種具有抵抗血壓升高的動物模型很少見。 .本立項擬從基因和蛋白質兩個方面對該轉基因小鼠進行深入解析，利用螢光實時定量PCR和蛋白二重電泳，蛋白質譜分析技術檢測該轉基因小鼠腎臟中具有調節血壓作用的因子。在此基礎之上，使用特異性蛋白抑制劑或激活劑改變該因子在轉基因小鼠體內的表達，觀察血壓的改變，從而確認其調節血壓的作用。.本研究將可能發現全新的與動脈血壓調節相關的因子，為進一步闡明高血壓的發病機制，探索高血壓的治療和預防措施提供理論依據，具有極其重要的臨床套用價值。

結題摘要

腎臟參與機體的血壓調節，在高血壓的發病中起著極其重要的作用。本立項通過對高血壓有拮抗作用的URO-AT1R(N111G)轉基因小鼠腎臟基因和蛋白表達差異的分析，尋找該小鼠腎臟中可能參與血壓調節的因子，從而為研究新的高血壓治療藥物和方法提供依據。 隨著中國人口老齡化的進展，高血壓的發病率逐年上升，流行病調查顯示：我國成人高血壓的發病率近20%。 高血壓是導致腦卒中、冠心病等重要危險因素，也是引起死亡的常見疾病。高血壓的預防和有效治療已經成為國民保健的重要任務。 參與機體血壓調節的機制很多，包括神經、內分泌、水、電解質等等。其中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）是調節動脈血壓和水、電解質平衡的重要內分泌因子。除了血液循環，機體內多個臟器包括心臟、腦、腎臟等也存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統。既往的研究提示腎臟內RAAS的激活可導致血壓的升高，但是我們製作的表達在髓袢升支粗段的血管緊張素受體持續性激活轉基因小鼠卻未表現出高血壓，與此相反，在給予血管緊張素灌注或高鹽飲食等促進血壓升高的處理後，轉基因小鼠血壓升高程度顯著低於野生型小鼠，提示該轉基因小鼠存在某些拮抗高血壓的保護性因子。本項目的主要目的是通過對該轉基因小鼠的基因和蛋白水平的深入解析，探索其拮抗某些升血壓因素的保護機制，從而進一步闡明高血壓的發病機理，為研究更加有效的高血藥治療藥物和預防措施提供依據。利用螢光實時定量PCR法，我們檢測到NO合成酶（eNOS）和環氧酶（COX2）在基因轉錄水平上有明顯增高，而eNOS和COX2在調節腎臟血流灌注、水鈉重吸收以及機體血壓中具有重要作用；利用蛋白質譜分析技術，我們發現在轉基因小鼠腎臟中有多個蛋白表達明顯升高或者下調，其中包括細胞膜蛋白、結構蛋白以及轉錄因子等，提示多種機制參與該轉基因小鼠的拮抗高血壓保護機制。