《PGC-1α在硝基油酸抗氧化腎臟保護中的作用及機制的研究》是依託山東大學，由王海萍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PGC-1α在硝基油酸抗氧化腎臟保護中的作用及機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王海萍
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
硝硝基油酸是新型內源性PPARγ激動劑，無明顯副作用。申請者前期發現硝基油酸通過抗氧化減輕小鼠內毒素血症和Obese Zucker Rats大鼠模型的腎損傷，但具體作用機制不明確。PPARγ輔助激活因子（PGC-1α）可調節線粒體介導的氧化應激及細胞凋亡，我們預實驗發現硝基油酸可阻斷脂多糖（LPS）誘導的PGC-1α低表達，本研究將重複小鼠內毒素血症模型，檢測PGC-1α及其介導的線粒體ROS生成和抗氧化能力在硝基油酸處理前後的變化；並在PGC-1α基因敲除小鼠中，觀察硝基油酸是否仍對內毒素血症誘導的腎損傷有保護作用；然後予LPS處理人腎近端小管細胞，檢測PGC-1α下游基因在硝基油酸處理前後的表達變化，以明確PGC-1α在硝基油酸抗氧化腎保護作用中的信號途徑，及是否依賴PGC-1α/PPARγ通路所介導。本研究將為硝基油酸的抗氧化作用提供更有力的證據，為其臨床開發套用提供更翔實的實驗依據
結題摘要
急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是急性腎功能衰竭的早期階段，此時腎小球濾過率和尿量通常尚未發生明顯改變。AKI在住院患者中總體發生率為1～7%，在ICU病房中AKI的發生率為25%，約有5%的患者需要腎臟替代治療。即使腎臟替代治療得到了廣泛的套用，在ICU 病房 AKI的病死率仍高達 80％。AKI 通常是通過升高的血清肌酐或血尿素氮來做出診斷的，但發現血清肌酐和尿素氮升高時已非 AKI的早期。 如能在AKI的早期做到早期診斷，早期干預治療，則能減少腎損傷的程度。因此，越來越多的研究致力於探討急性腎損傷的發病機制，並進一步尋找敏感的判斷急性腎損傷的標誌物。 PGC-1α是近年來發現的一種新的核受體轉錄輔助活化因子，通過與多種轉錄調節因子（如PPARα、PPARγ等）結合，進而調節下游的基因轉錄。PGC-1α主要在棕色脂肪組織、心臟、肝臟、腎臟等富含線粒體的組織中表達，生物活性廣，可調節體內多種代謝過程。PGC-1α功能障礙可導致線粒體DNA（mtDNA）的損傷，ROS生成增多，且氧化程度超出氧化物的清除能力，氧化系統和抗氧化系統失衡，從而導致組織損傷。我們研究結果顯示，硝基油酸通過COX-2/mPGES-1/PGE2通路對順鉑性腎損傷發揮腎臟保護作用，且在DOCA-salt模型中，硝基油酸可有效調節脂質代謝，顯著改善其肝脂肪壞死。在LPS模型中，體外培養腎小管上皮細胞，LPS使PGC-1α表達下調，而硝基油酸可抑制LPS誘導的PGC-1α下調，我們又用PPARγ拮抗劑GW9662處理 腎小管上皮細胞，結果發現硝基油酸的以上作用明顯減弱。另外，在LPS誘導的內毒素血症腎損傷的動物模型中，血漿PGC-1α在急性腎損傷早期則明顯升高，這提示PGC1-a在急性腎損傷的發病機制中發揮重要作用，且有望成為AKI的早期生物學標誌物。
